脓毒症是由感染引起的全身性炎症反应综合征(SIRS)，其本质是过度的炎症反应以及炎症介质的失控性释放，任其发展则可引发脓毒性休克、多器官功能障碍综合征(MODS)。肾脏是最易受到脓毒症打击的靶器官之一^[1]。据研究统计，在重症监护病房中，约42％的脓毒症患者伴有不同程度急性肾损伤(AKI)；反之，在AKI患者中其直接诱发因素32％为脓毒血症^[2]。在Rangel-Frausto^[3]等的大型研究中显示,急性肾衰竭在脓毒症患者的发生率约为19%，在严重脓毒症约为23%，在血培养阳性的脓毒性休克者可高达51%。脓毒症患者一旦出现急性肾衰竭(ARF)，病死率可高达70%，较非脓毒症患者(45％) 明显升高^[4]。目前，脓毒症所致AKI是危重病急救医学领域急需解决的难题之一^[5]。本研究通过观察血必净注射液对脓毒症急性肾损伤的临床疗效及对炎症因子的影响，从而探讨血必净注射液对脓毒症AKI患者的肾脏保护作用及相关机制。

收集2013年1月—2014年1月天津市天津医院急救医学病房及重症监护病房(ICU)收治的脓毒症合并急性肾损伤患者共80例，采用随机数字表法将研究对象分为对照组和治疗组。治疗组42例，男23例，女19例，平均年龄(60.48±15.02)岁；对照组38例，男20例，女18例，平均年龄(59.38±14.52)岁。两组年龄、性别、发病时间、原发病种分布、AKI分期、急性生理学与慢性健康状态评分Ⅱ(APACHEⅡ)评分等治疗前各项指标比较差异无显著性(P＞0.05)。

纳入标准:1)入选患者均符合2001年关于脓毒症诊断标准^[6]和2012年KDIGO的AKI诊断标准^[7]，且于入院前已确诊脓毒症合并急性肾损伤。2)受试者及家属同意，并自愿签署知情同意书。排除标准:1)妊娠或哺乳期妇女。2)原有慢性肾功能障碍。3)严重免疫功能低下患者。4)近3个月内接受皮质激素或其他免疫抑制剂、免疫调节剂治疗者。5)恶性肿瘤晚期。6)严重精神病，不能配合治疗者。7)人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。8)对血必净注射液成份过敏者。

两组基本治疗按照脓毒症治疗指南进行综合治疗,早期予广谱抗生素、补充循环血容量、预防应激性溃疡、控制血糖、稳定内环境、脏器支持和消除基础病因等治疗；达到血液净化治疗指征者给予常规血液透析或连续性肾脏替代治疗(CRRT)。在上述常规治疗基础上，治疗组于患者入院后开始联合应用血必净注射液(天津红日药业股份有限公司生产，批号:1308141)50 mL，加入0.9%氯化钠注射液100 mL静脉滴注，每天2次，1个疗程10 d。

两组患者在治疗前及治疗后第1、3、7、10天检测尿素氮(BUN)、血肌肝(SCr)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL)-6、IL-10水平并计算APACHEⅡ评分的变化；观察两组患者平均住院时间，并随访28 d病死率情况。炎症因子的检测采用酶联免疫吸附试验(ELISA)，试剂盒购自美国R&D公司。

采用SPSS 18.0统计分析软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，不同时间点的计量资料比较采用重复测量的方差分析，计数资料组间比较采用χ2检验，组内比较采用配对t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

治疗前两组患者平均每小时尿量比较均无统计学差异(P>0.05)。治疗后第3、7、10天两组尿量均显著增多(P<0.01)，与对照组比较，治疗组第7、10天增多更显著(第7天 P<0.05，第10天P<0.01)。见表1。

治疗前两组患者BUN、SCr水平比较均无明显差异(P>0.05)。治疗后第3、7、10天两组BUN水平均较治疗前显著下降(第3天 P<0.05，第7、10天 P<0.01)，与对照组比较，治疗组第7、10天降低更显著(第7天 P<0.05，第10天 P<0.01)；治疗后两组第3、7、10天SCr水平均显著下降(第3天 P<0.05，第7、10天 P<0.01)，与对照组比较，治疗组第7、10天降低更显著(第7、10天 P<0.05)。见表2。

治疗前两组患者TNF-α、IL-6、IL-10水平比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后第3、7、10天两组TNF-α、IL-6水平较治疗前比较明显下降(P<0.01)，与对照组比较，治疗组下降更显著(第3天 P<0.05，第7、10天 P<0.01)。见表3。治疗后对照组第3、7天IL-10水平较治疗前明显升高(P<0.01)，第10天较治疗前无统计学差异(P>0.05)；治疗后治疗组第3天IL-10水平较治疗前明显升高(P<0.01)，第7、10天较治疗前显著降低(第7天 P<0.05，第10天 P<0.01)，且明显低于对照组(第7天 P<0.05，第10天 P<0.01)。见表3。

治疗前两组APACHEⅡ评分比较无统计学差异(P>0.05)。治疗后两组第3、7、10天APACHEⅡ评分较治疗前均有下降(第3天 P<0.05，第7、10天 P<0.01)，与对照组比较，治疗组第7、10天APACHEⅡ分值下降更显著(第7天 P<0.05，第10天P<0.01)。见表4。

两组继续观察至患者离院,计算两组患者的住院时间,并随访28 d病死率。治疗组患者的平均住院时间为(17.43±4.25) d；对照组患者平均住院时间为(21.12±5.32) d，治疗组平均住院时间明显短于对照组病(P<0.05)。两组治疗后28 d病死率比较:治疗组死亡9例，病死率为21.43%；对照组死亡12例，病死率为31.58%，两组28天病死率比较无统计学差异(P>0.05)。

脓毒症AKI的发生与多种因素有关，包括血流动力学改变、肾血流减少、微血栓形成、内毒素和炎症因子的影响及细胞凋亡等^[8]。脓毒症发病时过量炎症介质的释放是脓毒症所致肾损伤的主要因素之一^[9]，感染机体的微生物及其释放的毒素刺激机体，使一系列炎症细胞如单核细胞、巨噬细胞和内皮细胞等被相继激活，呈“瀑布式样”反应释放大量炎症介质如TNF-α、IL-1、IL-6等，从而引起全身性炎症反应综合征(SIRS)。脓毒症发病过程中，肾脏内皮细胞不但被激活而且产生炎症因子，并且肾脏也成为了炎症因子的首要攻击对象之一。炎症介质可使微血管舒缩功能紊乱、内皮损伤，进而导致肾血流动力学发生异常改变、肾缺血灌注不足、微血栓形成、肾组织炎性细胞浸润，最终造成包括肾脏在内的多脏器损伤。研究表明TNF-α、IL-6是瀑布反应的源头及具有致死效应的细胞因子^[10]。随着脓毒症的进展，持续的炎症反应又将导致机体产生过度的代偿性抗炎反应,结果导致免疫麻痹，即为代偿性抗炎反应综合征(CARS)。此时促炎反应逐渐减弱，抗炎因子如IL-10、IL-4水平不断上升，机体反应从免疫过激过渡到免疫抑制阶段，免疫抑制可导致再次感染，脓毒症进一步恶化^[11]。免疫抑制诱发的难以控制的继发感染，是导致脓毒症患者并发多器官功能衰竭及病死率增加的重要原因之一^[12]。有研究表明，抗炎症介质IL-10的浓度与脓毒症的预后密切相关，IL-10浓度越高,预后越差^[13]。SIRS和CARS分别处于炎症反应天平的两端，如果两者保持平衡，则机体内环境稳定。任何一方的过度反应均会引起平衡失调，炎症发应失控，促炎和抗炎反应的连锁放大，加重炎症介质对组织器官的损伤，最终导致MODS。当促炎与抗炎反应在经历相持和交替失衡以后，两者可均处于亢进状态，表现为混合型抗炎症反应综合征(MARS)，使机体的免疫系统陷入活化和麻痹混乱的双向状态。不论SIRS、CARS或MARS，均会造成组织器官损伤,最终导致MODS的发生、发展。

目前对脓毒症AKI尚没有特效措施,治疗多集中于早期对症治疗和晚期血液净化治疗。单纯西医治疗尚无法迅速改善患者的炎症失衡状态，阻止病情进展。因此，脓毒症所致AKI是危重病急救医学领域急需解决的难题之一^[14]。中西医结合强调中医辨证论治和微观病理改变相结合，而且中医药治疗具有多途径、多环节、多靶点的特点^[15]，通过综合效应发挥整体调节的优势，配合西医治疗或许能够取得更好的治疗效果。探寻中西医结合疗法在脓毒症AKI治疗上的优势成为医学界关注的焦点之一。

血必净注射液是中国中西医结合急救医学奠基人王今达教授根据“三证三法”辨证原则及“菌、毒、炎并治”理论^[16]，以王清任血府逐瘀汤组方为基础研制的复方中药制剂。近年来有研究发现^{[17, 18]}，血必净注射液可以阻止脓毒症AKI患者肾功能的恶化,并改善肾功能指标，对脓毒症患者的肾功能具有保护作用。其作用机制可能是由于血必净注射液具有活血化瘀、疏通经络、溃散毒邪的作用，活血化瘀能改善微循环，增加血流量，减少血小板黏附和聚集，降低急性炎症时毛细血管的通透性，减少炎性渗出，改善局部血液循环，促进炎症吸收，同时能增强网状内皮细胞的吞噬功能和吸附能力，保护血管内皮细胞，以及提高机体特异性免疫功能，清除内毒素，降低炎症反应，减少细胞因子以及炎症介质的释放，使抗炎和促炎反应趋向平衡，改善组织灌注，有效减少损伤因子对机体的损伤,从而对肾脏起到保护作用^[19]。

脓毒症AKI的治疗，关键在于对炎症介质的调控，有效地抑制炎症介质的过度释放，维持促炎与抗炎反应的平衡，减轻炎性反应对组织器官的损伤，从而达到保护肾功能的目的。血必净注射液具有“菌、毒、炎并治”之功效，能够有效的调控炎症介质的释放，减轻炎症介质介导的损伤，保护脏器功能，从而对脓毒症AKI患者具有显著疗效。本研究显示，治疗组患者促炎因子TNF-α、IL-6水平于治疗后第3、7、10天呈现显著下降趋势，说明血必净注射液早期是通过抑制及降低脓毒症时产生的大量血清TNF-α、IL-6等炎症介质的过度激活和释放，清除循环中已产生的炎症因子，打断“瀑布式”反应，有效地减少炎症介质对机体的损伤,改善循环和组织灌注,进而达到保护肾功能的作用。同时本组研究显示，治疗组IL-10水平于治疗后第3天明显升高，而后于第7、10天呈下降趋势，且下降幅度明显高于对照组。说明随着脓毒症的进展，抗炎因子IL-10释放增多，导致代偿性抗炎反应综合征(CARS)，血必净注射液可抑制过多的抗炎细胞因子的产生，避免过度抗炎反应而造成的免疫抑制，防止反复感染导致的组织器官功能障碍。尿量和SCr均是国际改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)对AKI进行诊断及分期的指标，尽管尿量和SCr容易受其他因素影响，但仍然被认为是临床最常用的肾功能检测指标。本组资料显示，治疗后第7天、第10天治疗组BUN、SCr水平较对照组显著降低，尿量显著增多，说明血必净注射液通过拮抗内毒素、对炎症介质的调控等一系列相关机制可以显著改善脓毒症AKI患者的肾功能指标，达到对肾脏的保护作用。APACHEⅡ评分作为目前国际上广泛使用的对疾病的危重程度进行评估的方法，反映了机体的应激状态及脏器功能^[20]。本组研究治疗后第7天、第10天治疗组的APACHEⅡ评分较对照组显著降低，且住院天数显著缩短，说明血必净注射液对脓毒症AKI患者疗效显著，能够明显改善患者病情及预后，减少住院天数。但两组28 d病死率比较无显著差异，可能与收集的病例数偏少有关，有待扩大病例数来进一步观察研究。

综上所述，血必净注射液可以有效的保护脓毒症所致AKI患者的肾功能，并可改善患者病情及预后。其主要机制可能与血必净注射液能够同时下调促炎因子与抗炎因子水平，降低炎性与抗炎过激反应,维持机体促炎-抗炎反应处于平衡状态，从而减轻炎症介质导致的损伤有关。