2017, Vol. 34文章信息
- 张碧溦, 田春雨, 李继安, 喇孝瑾, 焦子珊, 徐雪梅, 林椠, 王晨斌
- ZHANG Bi-wei, TIAN Chun-yu, LI Ji-an, LA Xiao-jin, JIAO Zi-shan, XU Xue-mei, LIN Qian, WANG Chen-bin
- 中药复方及有效成分对骨骼肌胰岛素抵抗PI3K/AKT通路的影响
- Effect of Chinese medicine compound and active ingredient to insulin resistance of musculi skeleti by PI3K/AKT pathway
- 天津中医药, 2017, 34(1): 69-72
- Tianjin Journal of traditional Chinese Medicine, 2017, 34(1): 69-72
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2017.01.17
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文章历史
- 收稿日期: 2016-09-20
糖尿病(DM)是一种发病原因较为复杂的慢性疾病[1]｡2015年第七版糖尿病地图数据显示[2],2015年世界成年糖尿病患者高达4.15亿人,预测到2040年糖尿病成年患者将高达6.42亿,中国作为“盛糖"大国,面临着巨大的压力｡而2型糖尿病(T2DM)作为糖尿病的重要组成部分,其发病率约90%｡胰岛素抵抗(IR)又是T2DM发病的核心始动因子｡骨骼肌作为IR的重要靶器官,负责代谢餐后80%左右的葡萄糖,由此可见对骨骼肌IR机制的探究是2型糖尿病防治的关键问题｡
1 PI3K/AKT信号转导通路和骨骼肌IRIR是机体胰岛素代谢葡萄糖的功能减弱｡机体为了保持正常血糖,胰岛会过度分泌胰岛素,增加了胰岛的负担,继而出现高胰岛素血症｡肌肉组织中含有对胰岛素敏感度较高的氧化型纤维,是其易受糖尿病的损害形成骨骼肌胰岛素抵抗的重要原因之一｡PI3K/AKT通路是骨骼肌调节血糖的主要信号转导通路[3],细胞增殖､分化､凋亡和转运葡萄糖均有它的参与,故其与T2DM也有着密切联系[4-6]｡胰岛素在肌肉的转导过程中,第一个与胰岛素相结合的分子是细胞表面胰岛素受体(IR),依次传递并至胰岛素受体底物(IRS),胰岛素通过特异性地结合细胞表面的胰岛素受体(InsR),从而激活胰岛素受体底物来发挥多种生物学作用[7]目的为激活络氨酸位点磷酸化,然后使磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)途径得以激活,PI3K是由p110亚基和p85亚基组成,两者分别起到催化和调节作用,PI3K作为重要激酶[8],可以发挥第二信使作用激活其下游的蛋白激酶B(Akt),Akt的激活机制主要是通过磷酸化,故其主要依赖于PI3K信号转导通路[9]并且Akt是细胞生长､代谢等重要参与因子[10],其最终通过调节糖原合成激酶-3(GSK-3)等一系列下游分子,将信号传递至葡萄糖转运蛋白4(GLUT4),骨骼肌摄取葡萄糖主要依靠于GLUT4转膜过程来完成[11],从而正常进行葡萄糖的摄取,最终完成了葡萄糖的转运[12]｡
故这一系列信号转导因子代谢出现障碍时,包括:胰岛素受体底物活化的异常;PI3K无法正常激活;PI3K下游的蛋白激酶Akt磷酸化障碍;GLUT-4合成和膜转位的异常等均可导致骨骼肌IR｡
中医记载T2DM属消渴､消瘅范畴,是由禀赋因素,肝郁气滞,外感邪毒,劳倦内伤,饮食不节等多种因素所致｡虽然中医方面对IR并无具体论述[13],但是研究发现2型糖尿病患者多肥胖,肥胖者多食肥甘厚腻,体内易滋生痰湿,痰湿易化热,痰湿在体内积聚,邪气交结,产生痰､瘀､毒等病理产物,通过对胰岛素抵抗模型大鼠相关指标检测结果进行聚类分析,发现IR与这些病理产物有密切的关系｡中药复方及其有效成分应用于糖尿病的治疗历史悠久,丰富的理论和经验为当今的研究提供了夯实的基础,复方中药根据中医整体观念合理组方,以多靶点､多环节的方式治疗糖尿病,在改善并发症,提高患者生活质量等方面发挥较好的优势｡
2 中药复方及中药有效成分对PI3K/AKT通路的影响目前西药治疗T2DM的种类主要有双胍类和噻唑烷二酮类等,降糖疗效明显但作用机制较为单一,毒副作用亦较多｡中医药在T2DM的防治中的优势愈发突出｡ PI3K/Akt这条信号通路[14]作为参与葡萄糖代谢过程的主要通路,多种中药有效成分通过对该信号转导通路的调节作用,以改善骨骼肌IR,以达到治疗T2DM这一最终目的｡
2.1 中药复方及制剂在骨骼肌IR的应用本虚标实,虚实夹杂是骨骼肌IR的中医病理基础｡其实为血瘀､痰浊,脾虚､肾虚为其虚｡故中医辨证治疗骨骼肌胰岛素抵抗应从健脾,补肾,清热化痰,活血祛瘀入手｡
2.1.1 清热化痰法冯建华等[15]应用T2DM模型大鼠观察自拟清热解毒方(黄连,黄芩,玄参,生地黄,丹参,西洋参等)对骨骼肌内核因子κBmRNA(NF-κBmRNA)表达的影响,发现该方可以降低NF-κBmRNA的表达,故能防止其干扰胰岛素受体底物-1(IRS-1)的正常传导,减慢骨骼肌IR的发展进程｡陈广等研究表明黄连解毒汤(黄芩,黄连,黄柏,栀子)可促进T2DM模型大鼠骨骼肌内GLUT4的膜转位,中药组与模型组对比,明显增加了骨骼肌内GLUT4含量(P＜0.05),进而可以改善骨骼肌胰岛素抵抗｡张瀚文等[16]根据清热解毒组方为黄金胶囊(黄连､鸡内金),通过免疫组化的方法发现黄金胶囊可以上调T2DM大鼠模型的骨骼肌内PI3K和GLUT4的表达,是其能改善骨骼肌IR的潜在机制｡
2.1.2 活血化瘀法鲁碧楠等[17]实验结果显示菩人丹超微粉(苦瓜,人参,丹参,制何首乌等)组与模型组比较,能够提高T2DM模型大鼠骨骼肌内IRS-1､GLUT4的蛋白含量(P＜0.05),故菩人丹超微粉改善骨骼肌IR与该机制密切相关｡冯建华等发现复方制剂胰苏灵活血力强,实验结果证明胰苏灵治疗组GLUT4蛋白表达比模型组增加显著(P＜0.05),故此机制为胰苏灵改善骨骼肌IR的潜在机制｡
2.1.3 健脾法李金磊等[18]研究发现,黄芪散(黄芪､葛根､桑白皮)可通过改变T2DM胰岛素抵抗模型小鼠骨骼肌组织中糖脂代谢相关基因的表达来改善骨骼肌胰岛素抵抗,其中包括上调骨骼肌IRS-1蛋白的表达水平来改善骨骼肌IR｡殷丽平等通过对胰岛素抵抗模型大鼠的骨骼肌内GLUT4水平的检测,发现参芪复方组与模型组对比,能促进骨骼肌内GLUT4蛋白表达(P＜0.05),通过这一机制来改善骨骼肌IR｡郝贤等用RT-PCR法检测T2DM大鼠骨骼肌内部分蛋白的表达,结果显示健脾活血方(人参､黄芪､三七等)的高剂量组与模型组比较,GLUT4 mRNA的表达明显上调(P＜0.05),以此改善骨骼肌IR｡
2.1.4 补肾法洪艳丽等[19]基于信号转导通路来研究补肾化痰方对T2DM骨骼肌IR的影响,中药给药组中GSK3β､GLUT4､GLUT4 mRNA､IRS-1 mRNA､p-Akt蛋白表达与模型组对比上调明显(P＜0.05),由此可见,补肾化痰方(仙灵脾､苍术､仙茅､陈皮､半夏､九节菖蒲､川芎､香附､鹿角霜､泽泻､胆南星､砂仁等)可以通过对AKT通路的影响来改善大鼠的胰岛素抵抗｡黄冬梅等实验发现由何首乌､黄芪､丹参､生地等组成的补肾通脉方对T2DM模型大鼠骨骼肌InsR和IRS-1的酪氨酸磷酸化程度较有明显上调作用,该方可以通过这一机制改善骨骼肌IR｡有实验研究由黄连､肉桂组成的交泰丸治疗组大鼠骨骼肌内GLUT4的含量与模型组大鼠对比明显增加(P＜0.05),可以通过此机制来改善骨骼肌IR｡张馨等发现桑精胶囊(桑葚､桑叶等)给药组大鼠IRS-1丝氨酸磷酸化程度与模型组比较明显降低(P＜0.05),并且增加了IRS-1蛋白的表达(P＜0.05),通过这一机制改善骨骼肌IR｡
2.2 中药活性成分的研究近些年研究发现中药活性成分可以归纳为:多糖类,皂苷类,生物碱类,黄酮类及其他中药活性成分｡其中许多活性成分能够通过不同作用机制改善骨骼肌IR｡
2.2.1 多糖类龚连生等通过体外实验[20]发现麦冬多糖对胰岛素抵抗L6骨骼肌细胞的IRS-1及GLUT4mRNA表达上调达到正常组的70.8%,从而增强了葡萄糖的摄取能力,以改善骨骼肌IR｡实验研究[21]发现黄芪多糖可以增加骨骼肌内IRS-1的酪氨酸磷酸化水平,从而降低血糖,改善骨骼肌IR｡有动物实验研究[22]发现马齿苋多糖可以有效上调胰岛素抵抗细胞模型InsR的蛋白表达,与模型组比较升高明显(P＜0.01),故一定程度上改善胰岛素抵抗｡生地的有效成分主要是生地多糖,韩永明等发现生地高剂量组相对模型组能明显增加大鼠骨骼肌内PI3K的蛋白含量(P＜0.05),对于GLUT4蛋白的表达与模型组比较虽无统计学意义,但有一定上升趋势,其可以通过对PI3K信号通路的影响来改善骨骼肌胰岛素抵抗｡刘雪芹等通过观察虫草多糖对T2DM小鼠骨骼肌IR干预治疗的效果,发现与模型组对比,IRS1和GLUT4的蛋白含量明显上调(P＜0.01),且高剂量组与阳性对照组之间差异不明显,故虫草多糖通过此机制以改善骨骼肌胰岛素抵抗｡
2.2.2 皂苷类有研究发现黄芪总苷通过上调T2DM模型大鼠骨骼肌内PKB､GLUT4的蛋白表达这一机制改善骨骼肌IR｡人参皂苷可以改善骨骼肌胰岛素抵抗,其机理可能与其增强胰岛素受体的磷酸化,上调骨骼肌内GLUT4的表达,从而促进葡萄糖转运有关｡西洋参总皂苷能促进Akt的磷酸化,从而激活PI3K/Akt 信号通路,从而达到改善骨骼肌IR的目的[23]｡
2.2.3 黄酮类通过动物实验发现葛根提取出的黄酮类有效成分[24]能使T2DM模型大鼠骨骼肌内GSK3的蛋白表达降低,增加葡萄糖的摄取,通过这一作用机制来治疗骨骼肌IR｡H.B.Li等[25]通过体外细胞细胞实验发现水飞蓟宾治疗组和模型组比较,明显提高GLUT4及p-AKT的表达水平(P＜0.05),从而改善骨骼肌IR｡Cordero-Herrera I等研究[26]发现,可可多酚提取物和可可粉中表儿茶素可以上调 IR､IRS-1水平,阻止这些信号因子功能失活,来改善骨骼肌IR｡还有研究表明[27]表儿茶素可以通过上调IR､IRS-1的表达水平,激活PI3K/Akt信号通路,从而发现表儿茶素通过激活PI3K/AKT信号转导通路这一潜在机制治疗2型糖尿病｡
2.2.4 生物碱类小檗碱作为黄连的主要有效成分,在2型糖尿病中的应用一直非常广泛,且成效较为显著｡侯丽琼等研究发现[28]在肥胖型T2DM胰岛素抵抗模型大鼠中,小檗碱给药治疗组对比模型组,IRS-1的络氨酸磷酸化程度明显增加(P＜0.05),故小檗碱可以通过上调该因子的表达水平来改善骨骼肌胰岛素抵抗｡
导致T2DM的原因和机制多种多样,骨骼肌IR作为核心影响因素一直备受关注｡骨骼肌IR分子层面的发病原因甚是繁杂,涉及到多种细胞因子和信号通路,并且会出现各通路和各因子交互作用｡近些年,对中药活性成分改善骨骼肌IR以预防和治疗T2MD的研究越来越多,并且已经取得一定的进展,但是中药种类繁多,成分比较复杂,对于其改善骨骼肌IR的机制还需要更深层次的研究｡
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