肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中小细胞肺癌（SCLC）因高度侵袭性、易早期转移、放化疗敏感但易出现耐药和复发的特性，治疗难度较大。美国退伍军人医院肺癌研究组（VALG）根据病变是否局限于单侧胸腔并可纳入1个放射野进行治疗将SCLC分为局限期和广泛期。来源于美国经治的SCLC患者的数据显示^[1-2]，局限期SCLC中位生存期（MST）为18~30个月，5年生存率为13%~38%；广泛期SCLC中位生存期为7~12个月，5年生存率为1%。

与非小细胞肺癌（NSCLC）近年临床研究成果突飞猛进的情况对比，小细胞肺癌研究取得的成果有限。结合中医药治疗能否使小细胞肺癌患者获益，值得临床工作者关注。现对中医、西医治疗小细胞肺癌的报道进行综述，以便于未来更好的开展中西医结合治疗小细胞肺癌的研究。

1 西医治疗研究概述

SCLC西医治疗以化疗、放疗为主，能够进行手术治疗的机会很少。一线化疗疗效较好，但复发率高，二线治疗是目前的难题。综合文献报道，SCLC在放疗以及免疫治疗领域，取得了一定研究进展。

1.1 小细胞肺癌化学治疗

化疗是SCLC治疗的基石，近30年来，一线用药依托泊苷+顺铂/卡铂（EP/EC）的地位无可撼动，尽管日本于2002年提出伊立替康+顺铂（IP）疗效优于依托泊苷+顺铂，但这一优势并未在西方人群中得到证实^[1]，国内针对EP与IP治疗广泛期SCLC疗效评价研究显示，两种方案可获得相似的有效率和生存期，而IP的血液学毒性低于EP^[3-4]。指南推荐局限期使用EP/EC，广泛期使用EP/EC或IP/IC^[5]。

对于全身治疗后复发的SCLC，6月以内复发者推荐使用拓扑替康，其他选择包括伊立替康、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、替莫唑胺、CAV方案、口服依托泊苷以及参与临床试验；6月后复发者使用原方案^[5]。复发性SCLC预后差，接受进一步化疗后MST只有4~5个月^[6]。

1.2 小细胞肺癌放射治疗

放疗是SCLC临床研究中取得进展的领域。对于PS评分好的局限期SCLC，首选同步放化疗。指南推荐放疗应尽早与化疗同步进行，但一些临床试验显示早放疗并不是更有益^[5]，甚至有报道Ⅲ期SCLC晚放疗有生存获益^[7]。放疗的其他应用还包括：化疗有效的广泛期SCLC能够从放疗中获益，有局部症状如阻塞性肺不张、上腔静脉综合征等以及出现脑转移^[5]。预防性脑放疗（PCI）推荐用于初始治疗获得CR或PR的局限期SCLC，而随着临床试验的推进，PCI被推荐应用于广泛期SCLC，同样为初始治疗获得CR或PR的患者。不同研究均证实了PCI预防脑转移的有效性，但在改善总生存上没有得到理想的结果^[8]。

1.3 小细胞肺癌手术治疗

手术是能够治愈肿瘤的手段，虽然绝大多数SCLC诊断时已失去手术治疗的机会，但对于T1-2，N0的Ⅰ期SCLC，NCCN指南推荐进行手术切除，并根据术后病理制定放化疗方案^[5]；由于能从手术获益的人群仅限T1-2，N0，术前系统评估以获取TNM分期是必要的。

1.4 小细胞肺癌靶向治疗与免疫治疗

尽管临床工作者在SCLC靶向治疗领域开展了多项研究，但收效甚微。EGFR在SCLC中表达水平极低，且Ⅱ期临床研究显示吉非替尼未能改变患者生存；伊马替尼即使对c-Kit阳性SCLC也未取得良好疗效；其他针对不同靶点的药物如索拉非尼、沙利度胺、依维莫司，不仅未提高生存，反而有增加不良事件的可能^[9]。贝伐单抗在多项临床试验中对OS和PFS的影响未达成一致^[10]，而研究中试验组毒副反应的发生明显增多^[1]。几项近期研究为SCLC治疗带来新希望。Rovalpituzumab tesirine是针对DLL3蛋白的抗体-药物偶联物，该蛋白在SCLC患者中高表达；一项Ⅰ期临床试验结果显示^[11]，其用于一线或多线治疗失败后SCLC患者，有效率为18%，在DLL3阳性的患者中，有效率为38%，有良好的应用前景。Antonia SJ等^[12]进行的CheckMate 032试验证实，对于初治后进展的SCLC，nivolumab单用或与ipilimumab联用可带来持续缓解，相关的Ⅲ期临床试验正在进行，有望为SCLC的治疗带来更好选择^[13]。

2 中医治疗研究概述

近年来，中医在肺癌治疗中发挥的作用被逐渐认可，在围手术期改善患者体质、放化疗增效减毒、预防复发转移诸多方面具有良好的效果。SCLC西医治疗以放化疗为主，但两者均会产生不同程度的毒副作用，特别是局限期患者的同步放化疗反应较重，而缓解毒副反应、甚至预防其发生正是中医的优势所在。对于SCLC患者，中西医结合治疗相比单纯西医治疗，能否提高疗效，已有学者开展了相关研究。而西医治疗结束后，是否存在行之有效的方法延缓或制止复发转移是亟待解决的问题，而这也是中医治疗能够发挥潜力的领域。SCLC中医相关临床研究数量有限，现综述如下。

2.1 小细胞肺癌辨证论治经验

郁仁存教授^[14]认为SCLC发病机制为正气内虚、邪毒侵肺、痰瘀内结，病位在肺脾肾3脏，临床辨证为阴虚毒热证、痰毒蕴肺证、血瘀毒结证、肺肾两虚证。郁教授认为SCLC恶性程度高，疾病以毒邪为重，治疗当“直攻其邪”，增加抗肿瘤药物应用，但当进行放化疗时，需根据患者具体情况加强补益，暂缓攻邪。

孙桂芝教授^[15]认为肺癌病性为邪实正虚，正虚以气虚、阴虚为主，邪实以气滞、痰结、血瘀为主，刘声等^[17]总结孙教授治疗肺癌病历资料，SCLC中痰湿蕴肺及气阴两虚证所占比例最大，临床使用瓜蒌薤白半夏汤和小陷胸汤频次最高，其他常用方剂包括血府逐瘀汤、清燥救肺汤、百合固金汤、沙参麦冬汤。此外，孙桂芝教授临证使用药对治疗肺癌，黄芪和苏木配伍以益气活血、托毒消痈，杏仁和桃仁配伍以行气活血，通络化积，穿山甲和鳖甲、白僵蚕和鼠妇两组药对配伍以软坚散结，化癥消积^[16-17]。

林起铨教授^[18]认为，SCLC在辨证基础上配伍白花蛇、地龙等搜风达络之品可预防转移。苏春雨等^[19]根据SCLC易发生远处转移的特点，提出健脾补肾、解毒抗癌防治转移的原则，并在动物模型上进行了益肾骨康方抗骨转移机制的研究；在这一治疗原则基础上，兼用疏肝理气以防治肝转移，益气养阴宣肺以防治肺转移，益气补血养心以防治心包转移。

2.2 中医药防治放化疗毒副反应研究

放化疗是SCLC基本的西医治疗手段，其治疗方式的更新如同步放化疗、PCI提高了疗效，但同时也导致更多毒副作用的发生。已有的研究表明，放化疗期间应用中药能够有效预防、治疗毒副反应。郁仁存教授^[14]认为化疗药物损伤气血，引起脾胃失和、肝肾亏虚，化疗期间当予益气补血、健脾益肾中药。放疗伤阴耗气，临床常用麻杏石甘汤配伍益气养阴药物；阴血受损可致瘀血内生，患者可见舌紫暗、瘀斑、皮肤干燥等征象，热毒较重引起放射性肺纤维化者需从瘀血论治，配伍牡丹皮、赤芍、桃仁等活血化瘀药；行PCI时予利尿通便药以减轻脑水肿。张忠新等^[20]将74例进行同步放化疗的SCLC分为对照组34例、治疗组40例，治疗组加用平消胶囊；对毒副反应进行观察，发现治疗组放射性肺炎发生率为15%，低于对照组35%，差异有统计学意义。呼永华等^[21]选取78例SCLC化疗患者，观察用药对胃肠道反应的影响，分为中医治疗组（参苓白术散）和对照组（西咪替丁），结果显示胃肠道反应发生率治疗组30.77%明显低于对照组79.49%。李华等^[22]进行的一项Meta分析表明，在化疗过程中应用中药以及中成药可以降低白细胞减少症的发生率，中药具有预防白细胞减少症的疗效，但相关随机对照研究的方法学质量有待提高。

2.3 中西医结合治疗小细胞肺癌疗效研究

有学者对中西医结合治疗SCLC与单纯西医治疗的疗效进行了比较。孙保军等^[23]治疗166例SCLC，对照组82例采用COEP方案化疗，联合组84例采用COEP化疗联合益气清肺胶囊，观察疗效并进行随访；根据实体瘤疗效评定标准（RECIST），完全缓解率联合组32.14%，对照组26.83%，有效率联合组90.48%，对照组75.61%，3年生存率联合组35.7%，对照组20.7%，差异均有统计学意义；联合组的中医证候疗效与卡氏评分也都优于对照组，但该研究未明确中医证候疗效的评价方法。成绍东等^[24]将59例SCLC分为对照组29例，采用CEP方案化疗，治疗组30例，采用CEP化疗+爱迪注射液，治疗3周期后，两组实体瘤疗效无差别，但治疗组中医症状缓解率更高，化疗不良反应发生率更低。王明丽等^[25]治疗71例SCLC，33例行EP/EC化疗为单化组，38例化疗联合中药“养阴润肺协定方”为综合组，6周期后，实体瘤疗效评价两组无差别，而血清肿瘤标志物ProGRP和NSE的下降趋势综合组更加明显，综合组血液和胃肠道毒性发生率更低；ProGRP和NSE的变化可用于评价化疗疗效，因此这项研究认为中药对化疗具有增效解毒的作用。冉文华等^[26]治疗120例广泛期SCLC，分为对照组和研究组各60例，对照组行EP方案化疗，研究组行EP化疗配合中药喜丹汤，治疗4周期，随访1 a，研究组有效率75.0%，MST为10.9个月，1年生存率53.3%，对照组有效率56.7%，MST为8.1个月，1年生存率31.7%，两组数据均有统计学差异，提示中药配合化疗能够提高疗效，延长生存期。呙安军^[27]将74例广泛期SCLC分为观察组和对照组各37例，两组均采用常规放化疗，观察组在放化疗结束后加用中药喜丹汤维持治疗，结果显示，观察组和对照组MST分别为13.4个月和7.9个月。

廖碧常^[28]与董强^[29]进行的两项EP方案化疗对比EP化疗联合血府逐瘀胶囊/血府逐瘀汤加味的临床试验显示，联合中药组的有效率和中医症状缓解率都高于单纯化疗组，同时中药组疗后D-Dimer、FIB和PLT水平更低，说明血府逐瘀胶囊/血府逐瘀汤加味联合中药可以改善血液高凝状态，提高化疗疗效。

田鑫等^[30]对中西医结合治疗SCLC随机对照试验进行的系统评价纳入了24项研究，分析结果表明，中西医结合治疗较单纯西医治疗可获得更好的近期疗效，并能减少不良反应、提高患者生存质量、延长生存期。分析试验设计发现，纳入的研究未实现较好的随机分配，且均未使用盲法，导致研究结果存在偏倚的可能，影响了研究结果的客观性。

2.4 小细胞肺癌中西医结合治疗研究展望

由以上研究结果可以看出，中西医结合治疗SCLC能够增强疗效，提高有效率，延长生存，同时减轻放化疗的毒副反应，改善症状以及生存质量。但目前的研究还存在局限：首先，临床试验的疗效评价采用近期疗效指标和远期疗效指标，现有的中西医结合治疗SCLC的随机对照试验多以有效率、症状缓解率作为疗效指标，忽视了生存期，即远期疗效在研究结果评价中的地位，但生存期的延长对肿瘤患者来说至关重要，因此目前的研究不能全面反映中西医结合治疗的获益情况。

其次，临床研究中，中医治疗的介入时间多为化疗期间；而西医治疗结束后，中药能否作为有效的维持治疗手段，中药是否能延长复发患者的生存期，目前鲜有报道。相关工作仍需要完善，以建立更好的中西医结合治疗模式。

此外，中医以辨证论治为基础，现阶段的研究多采用中成药或协定处方，没有根据患者的证候有针对性的用药，而这一研究模式是否可以最大限度发挥中医的优势是值得怀疑的，因此在未来临床研究设计中，需体现中医辨证论治的思想，同时尽可能保证试验的严谨性。另一方面，研究中对实体瘤疗效评价均采用了RECIST标准，而对中医疗效的评价方法却各不相同，部分研究采用行业标准，部分研究选择相关症状进行评分，但未说明症状积分以及疗效的评价方法，部分研究对中医证候评价标准并未做出说明。评价标准不同导致研究无法进行横向比较，也使“中医症状缓解率”或“中医证候有效率”没有说服力，故亟需建立中医疗效评价标准，使实用、可行的评价方法被广泛运用于临床试验中。

目前SCLC治疗尚未获得满意的生存期，尽管中西医结合治疗显示出了提高疗效的潜力，但相关研究较规范的西医研究在科研设计的严谨性和研究结果的可靠性上欠佳，不足以达到影响标准治疗方案修正的目的。通过分析已有的文献报道，提出存在的问题，期望为临床工作者提供参考，使中西医结合治疗SCLC的临床研究更加完善。