时间医学是20世纪中叶兴起的一门边缘学科，发展时间虽然不长，但已受到医学界的高度重视^[1-2]。时间医学的基础是时间生物学，研究发现人体的许多疾病，包括循环系统、呼吸系统、神经系统等疾病的发生、发展及转归都在一定程度上与人体自身的这种生物节律性密切相关^[3]。中医学早在2 000多年前的《黄帝内经》中就已提及“天人合一”的观点^[4]。如《黄帝内经·灵枢》中论述：“人与天地相参也，与日月相应也。”“顺天之时，而病可与期，顺者为工，逆者为粗。”《素问·八正神明论》云：“月生无泻，月满无补，月廓空无治，是谓得时而调之。”并提出“顺应天时、法于阴阳、和于术数、食饮有节、起居有常”等时间养生的观点，至今在临床中仍发挥着重要的指导意义。将时间医学与临床治疗相结合，对于去除疾病的病因和诱因，防止疾病的发生和发展都具有重要意义。

1 干预时间间隔与疗效

干预时间间隔的长短取决于干预手段本身“半衰期”的发挥。有些干预方法干预间隔时间短，则能保证疗效的发挥；而有些临床则发现，干预间隔时间较长的疗效并不一定比短的差。在保证疗效的同时，也需要将安全性考虑其中，不能在获得较好疗效的情况下增加药物或其他治疗手段的不良反应。因此临床上针对不同治疗方法，应进行干预时间间隔长短的研究，一方面探索科学的治疗间隔时间，在保证安全性的前提下寻求疗效的最大化；一方面优化紧张的医疗资源，确保资源配置合理化。

临床药物干预应建立在了解机体、疾病进展及药物之间相互关系的基础上，选择适宜的药物及其剂量、给药间隔。孙淑娟等^[5]在研究中发现，时间依赖性抗菌药物，如β内酰胺类抗生素的临床疗效不仅与药物自身的抗菌活性相关，同时还与给药方案关系密切。而目前中国在使用此类药物时存在的主要问题是给药间隔时间不当。若不及时改进，不仅患者得不到有效治疗，反而会增加不良反应的发生率。邓丽清等^[6]采取前瞻性随机对照方法，以使用抗菌药物的患者为研究对象，对干预组和对照组进行给药间隔情况进行统计、分析。临床研究中发现医院中存在给药时间执行不严格的现象，如对于每日2次的给药方案，并未严格按照每12 h 1次的方案执行。研究结果发现，进行干预给药间隔时间的组别无论在抗菌药物的疗效方面还是在减少不良反应的发生率方面均优于未进行干预的对照组，且两者的差异具有统计学意义。罗冠达^[7]在临床研究中也得出相似结果，皆证明实施严格的给药间隔时间是保证药物疗效、减少药物不良反应发生的关键。

抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）生物治疗是目前治疗强直性脊柱炎（AS）的一个新热点及发展趋势。对于AS患者来说，依那西普不仅是症状缓解药，更是病情控制药^[8]。但目前这种药物价格昂贵，何种剂量和间隔时间对中国患者更加合理和科学是值得探讨的问题。郝慧琴等^[9]通过观察两种剂量（25 mg和50 mg）不同间隔时间（25 mg，3日1次；50 mg，7日1次）给药后中国AS患者不同的疗效反应，发现无论是25 mg（3日1次）组，还是50 mg（7日1次）组，对于中国AS患者的疗效都是肯定的，而且两种剂量不同间隔时间治疗上两者的见效时间、疗效维持时间差异无统计学意义。同时，总剂量相同时，两种用药方法差异也无统计学意义。由于该药物给药方法为皮下注射，长期使用非常不便，因此相比较而言，50 mg、每周1次的间隔时间给药方法更为方便，可增加患者的依从性，减少医疗资源不必要的消耗。

压疮在急重症患者及老年患者中很常见，压疮的出现不仅会降低患者的生活质量，增加患者痛苦和疾病预后康复，而且还会消耗大量的医药护理费用^[10]。施大美^[11]为探讨不同间隔时间翻身护理干预对应用气垫床患者的皮肤减压效果，将纳入研究的患者分为A、B两组，A组患者每间隔4 h开展1次翻身，B组患者每间隔2 h进行1次翻身，同时将同期仅采用普通床垫的一组患者作为对照，观察比较3组的皮肤状况。结果发现在证实气垫床能有效预防压疮的基础上，对患者每4 h进行1次翻身护理，与每2 h进行1次翻身比较在统计学上并没有差异。因此在对长期卧床患者护理中，应尽量减少发生翻身频率，减少翻身本身对患者造成的伤害及不适感，以保证患者的充分休息，同时也有助于减轻护理人员的工作压力，提高工作效率。

在临床中发现针灸疗效的好坏与季节的变化、每次针刺的刺激时间长短、针灸的间隔时间及疗程与疗程间隔时间相关^[12]。杨帆等^[13]将64例神经根型颈椎病患者随机分为每日1次组和隔日1次组，运用常规针刺观察在不同时间间隔治疗神经根型颈椎病的疗效差异。2周后发现两组之间在患者主观疼痛感觉改善及症状与功能评定上并没有显著性差异。而符仲华等^[14]通过造模大鼠为胃溃疡模型，将研究的针刺间隔时间因素分为1日1次、2日1次、3日1次，共3个水平，结果表明针刺间隔时间因素在影响针刺中最为重要，且在该因素3个水平中隔日1次最佳。但在临床相关报道中，针刺治疗疾病的最佳时间间隔存在分歧。王文婧等^[15]为探讨针刺镇痛的最佳治疗间隔时间，采用的是炎症痛大鼠模型，通过运用针刺加电针来观察3、6、12、24 h 4个不同间隔时间的镇痛效果情况。其结果发现，间隔24 h重复治疗显著降低了模型组大鼠的炎症痛程度，提高了痛阈值。这为针刺镇痛治疗间隔时间规律的进一步探讨提供了实验基础。

2 干预时间点与疗效

人体很多的日常生命活动皆受到生物节律的影响，当人体出现疾病需要服用外来药物及进行治疗时，也必须遵循其自身的生物节律。因此在临床用药或进行治疗时，都应考虑干预手段的时间间隔长短。根据人体自身生物节律的变化及疾病的特点，在合适的时间予以药物干预，一方面可以达到最佳治疗效果，另一方面能在最大程度上降低药物的毒副反应^[16-17]。对于其他干预手段，则能最大程度地发挥治疗效果，在人体自身生物内环境的参与中加快患者痛楚的解决，促进疾病的转归。

他汀类药物是公认的调脂药物，由于胆固醇在人体中以午夜和清晨之间合成最为旺盛，具有明显的昼夜节律性，因此提倡睡前服药，发挥药物的最佳疗效^[18]。而人体的血压也在昼夜变化及内外环境下呈规律性波动，高血压患者若不按时服用降压药，则无法有效调节波动的血压，这必然会增加心脑血管疾病的发生率^[19]。

中医学在治疗疾病时也十分重视用药时间及给药间隔。朱凯^[20]运用中药方治疗慢性肾小球肾炎，对观察组采取时间医学时辰给药法进行治疗，给药时严格按照每天早晨6点、下午4点及临睡前服药，依据这种时间变化规律服用中药，能增强药物的生理峰值，大大提高疾病的治疗效果。

大肠癌作为中国的常见病及多发病，手术治疗目前仍是首选^[21]。临床上试图通过手术提高肠癌的疗效已很困难，故综合疗法在术后对患者疗效的提高和生活质量的改善尤为重要。在综合疗法中，化疗占有一定的比重，但其毒副反应却严重制约了化疗的顺利实施。张思奋等^[22]根据细胞周期的昼夜变化，结合中医时辰用药及子午流注的特点来择时用药，抗肿瘤药物随给药时间的不同而使不良反应及抗肿瘤活性产生差异。化疗药物与益气健脾止呕中药的服药时间选择在足太阴脾经活跃的上午10时，2周后评价感觉神经异常、腹泻、恶心呕吐的发生率，结果发现时辰化疗组相比于常规化疗组，能明显减少毒副反应的发生。

3 疗程与疗效

临床研究发现，患者经过设定的临床研究疗程治疗后疗效并不一定明显，但当继续干预治疗一段时间后，有时疗效更加理想。究其原因，可能与干预手段自身的特点相关。如有研究表明，针灸效应的发生具有前期潜伏^[23]、后期上升直至高峰的时间过程。在文献检索过程中也发现，同一种方法在治疗同一种疾病时，制定的疗程观察周期不同，结果有时相差甚远，或是由于疗程长短的不同导致结果不一致。

欧阳振轩^[24]为掌握初次涂阳肺结核患者分别服6、9、12个月药的远期效果，对当地记录的已治愈的涂阳肺结核患者进行了为期3 a的跟踪随访。结果发现只服6个月药物虽然即时有效，但3 a的复发率可高达4.04%；服用9个月的患者3 a复发率达1.39%；坚持服完12个月的患者在服用至6个月时因拍片发现肺部结核病灶面积仍然很大而自愿坚持继续服药，虽然当时病灶面积较大，但3 a下来复发率仅为0.53%，说明后期巩固治疗较为重要。也有学者通过观察糖皮质激素药物吸入治疗3个不同疗程下对咳嗽变异性哮喘患儿预后的影响，结果发现在2 a后的随访中，长期疗程组的复发率最低，患儿的预后情况最佳^[25]。故从远期疗效来讲有些干预手段须适当延长疗程时间，这对患者后期康复及降低复发率更为有利。

彭土生等^[26]在观察不同疗程白细胞介素-2联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效时以用药3个月为1个疗程，发现服药2个疗程的疗效要比1个疗程的更好。且在用药后12个月进行随访时发现治疗2个疗程组指标仍在进一步改善，说明白细胞介素-2持续有效，而1个疗程组相比之下并没有进步。但并非所有干预手段在治疗疾病中长期疗效皆优于短期疗效。有学者在使用光动力学疗法治疗上消化道癌时发现，短期治疗上消化道癌的效果显著，但长期应用反而不佳^[27]。因此，对于一种干预方法来讲，疗程长短的合理设定是临床研究中需重视的问题。

4 小结

每种疾病的发生、发展及转归都有其自身的规律，临床治疗上也需要遵循这种规律，否则无法达到最佳疗效。西药皆有消除半衰期，中药及针灸等在使用中同样依照人体生物节律。无论何种治疗方法，治疗过程中不断探索、研究并制定干预手段实施的最佳间隔时长，最佳干预时间点及疗程长短，一方面能够帮助患者在治疗某种疾病中减轻疾病痛楚，恢复生理功能，以期获取最满意疗效；另一方面也能够在最大程度上缓解紧张的医疗资源现状，调解医患矛盾，减少医疗纠纷，使医疗资源配置更为合理，医患关系更加和谐。