天津中医药  2017, Vol. 34 Issue (6): 361-363

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张俊华, 郑文科
张伯礼教授谈中药注射剂相关问题
天津中医药, 2017, 34(6): 361-363
http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2017.06.01

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收稿日期: 2017-05-18
张伯礼教授谈中药注射剂相关问题
张俊华, 郑文科     
天津中医药大学, 天津 300193
关键词中药注射剂    评价    不良反应    

中药注射剂是不同于丸散膏丹的新剂型, 开拓了中药给药新的途径。目前, 中药注射剂在临床上广泛使用, 成为工业产值增长最快的中药产品, 一批中药注射剂发展成为销售额过数亿元、数十亿元的大品种。随着科学研究水平的进步、药品管理办法及相关政策法规的变化, 中药注射剂的发展面临着更多的挑战, 特别是上市后再评价的要求、医保报销限制等影响最为突出。如何科学看待中药注射剂、如何开展上市后研究、如何科学监管等等, 还有许多问题值得探讨。中药注射剂成为管理部门、企业、医务人员和公众关注的一个重点, 媒体也非常关注, 提出了相关问题。张伯礼教授就一些共性问题谈了个人看法, 整理如下。

1 关于中药注射剂安全再评价, 为什么会有始无终?

答:国家2009年提出对中药注射剂开展再评价工作, 并发布了相关指导文件, 中药注射剂企业和科研院所已经做了大量工作, 有些企业已经基本完成了相关研究任务。目前, 监管部门也在准备开展评估工作, 鼓励先进, 淘汰落后, 避免“搭车”。

我强调的是, 上市后再评价研究不仅仅是阶段性验收, 需要贯穿产品整个生命周期。因为药品上市后, 会面对更复杂的临床问题, 包括合并疾病、特殊人群、合并用药等等。药品只要在市场上一天, 就应该做安全性监测工作。企业应该发挥责任主体作用, 做好品种上市后研究, 提升生产质量, 认知风险、管控风险、降低风险, 保障临床用药安全。

2 此前安全性再评价听企业说需要企业自费?需要进行多少例安全再评价研究?您觉得合理吗?

答:安全性评价的目的是明确药品危险因素, 进而为制定风险管控计划, 指导临床合理用药、降低风险提供科学依据。这是企业为自己产品负责, 也是为患者负责。药品安全性评价, 企业是责任主体, 也是企业的义务。安全性再评价应该是品种全周期的监测。为了在短时间内获取安全性相关数据, 目前多采用集中监测的研究方法。不同品种, 不同研究方案需要按照科学的方法计算样本量, 比如目前常用医院集中监测方法, 依据“三例原则”, 基本把监测例数定在3万例。当然, 样本越大信息越充分, 结果的价值就越高。研究的质量非常重要, 关键在于方案设计的合理性, 数据采集的规范性和实施全程质量控制的严谨性, 否则数据质量有问题, 会影响研究的价值。

3 此次药监部门又重提进行安全性再评价, 您觉得难点在哪里?

答:重提再评价, 就是对中药注射剂安全性再评价工作的推动和落实。从技术角度看, 需要公认的方法和规范, 同时兼顾效率和效益; 从实施层面看, 关键是如何将评估结果在监管中应用, 评估工作做得好的品种是否能实现优质优价?评估结果不好, 甚至没有完成相关工作的品种是不是要退市?这需要从法律和管理层面系统策划; 从长远看, 如何帮助企业转变观念, 变“要我做”为“我要做”至关重要, 树立主体意识、责任意识、质量意识, 把品种质量和安全看成企业的生命线, 积极主动的研究好、管理好, 这需要加强引导。

4 现代中药注射剂工艺有了哪些方面的大变化?相比80年代以前的中药注射剂?

答:中药注射剂研发生产对科技的要求较高。1941年第一支中药注射剂“柴胡注射剂”是在特殊时代背景下研制出来的, 限于当时的科技水平, 其工艺比较落后。八十年代之前研制的注射剂从现在科技水平看, 有较大缺陷。经过实践的检验, 不断有品种被淘汰, 同时, 也有一些基础比较好的品种, 不断引入新的科技, 提升了工艺和品质。这也是再评价的主要原因。

5 提到未来单味药或单一成分注射剂将是发展趋势, 这种说法你认同吗?复方和单味药注射剂的安全性相比如何?

答:中药注射剂属于新的剂型, 在起效快的同时, 也增加了风险性。成分越复杂, 对其安全性、有效性系统认识就越困难。我一直强调:对于中药注射剂研制, 搞不清的成分尽量多去掉, 而对口服制剂, 说不清的尽量保留。至于单药还是复方, 要用研究数据说话, 疗效好才是硬道理。

6 中药注射剂的有效性如何证明?中药注射剂的有效性是否能够仅仅用“在基层用量大”来证明?

答:药物的属性就是防病治病, 在证明有效性方面, 中药注射剂与其他药物一样, 需要基础研究和临床研究, 重要的是证据的质量, 并且证据成链。这要求临床定位明确、方案设计科学合理, 数据管理严格, 研究结论可信。如果只是因为说“在基层用量大”, 就证明中药注射剂有效, 这个从逻辑上是说不通的。有效, 需要经过研究证明的。

7 有专家说中药注射剂的有效性评价应该向西药一样执行一致性评价, 您怎么看?

答:有效性评价和一致性评价是两个不同的概念。一致性评价, 是针对仿制药而言。中药注射剂需要的是提升批次间的一致性, 这也需要药品管理办法的调整, 以支持这方面的工作。

8 中药注射剂目前不良反应越来越多, 但也有人进行反驳, 说是用量日益增多, 那么用量增加意味着不良反应增加的这种说法是否合理?

答:中药注射剂不良反应增多, 原因是多方面的。每种药品发生都有不良反应或副作用, 有一个发生概率范围, 基础用量大, 使用的人多了, 出现不良反应的绝对数量自然会增加。就剂型而言, 中药注射剂的风险比其他中药剂型要高; 而中药注射剂和化药注射剂相比, 有数据表明, 其不良反应发生率与西药相似, 并略低一些。

药物不良反应高低不是衡量一个药物安全与否的唯一标准。化疗药不良反应几乎100%, 常用的喹诺酮类抗生素不良反应发生率约10%左右, 这比中药高得多。不良反应发生率高不可怕, 可怕的是不知道不良反应, 无法进行管控, 这种风险最高, 也最不安全。

还有不良反应不是不良事件, 基本概念大家还非常容易混淆, 很多不良事件, 与药物没有关系, 是临床不合理使用造成的, 也被认定是中药注射剂引起的不良反应, 是错误的。

9 中药注射剂会产生不良反应的原因有哪些?

答:不良反应的概念要清楚, 首先是合格药品, 按照说明书明确的主治病症, 在规定的用法用量下使用, 发生的与药物相关的不良医学事件才称得上是不良反应。这个是与药品相关的, 固有的, 所有药品都会有不良反应。中药注射剂产生不良反应, 与其化学成分、辅料关系最大, 也有患者个体差异的因素。

10 很多人说联合用药导致不良反应增多, 这种说法合理吗?

答:中药注射剂化学成分复杂, 与其他药物的相互作用研究还不充分, 因此, 应该单独使用, 不建议与其他药物联合使用, 这是目前控制风险的有效办法。联合用药是否增加不良反应, 需要研究数据, 中药、西药都要做研究, 修改完善说明书, 而不仅仅要求中药做。此外, 这也需要药品管理办法的完善, 要鼓励中药注射剂向高质量发展, 给产品升级换代的政策空间, 而不仅仅是管制。

11 目前有没有关于中药注射剂联合用药的使用规范?谁来监管?

答:我们已经出过几本指导性的书, 中药注射剂临床合理使用指南, 给基层医务人员看, 给西医同道看, 也给广大患者看。同时组织了专门的合理使用培训, 全国各层次医院讲解, 产生了较好作用。

12 中药注射剂产生不良反应, 与药物本身不稳定性有关, 那么现在有什么办法减低这方面的问题吗?

答:保证中药注射剂的成分稳定, 批次间一致性, 需要从原料、提取、制剂等环节进行监测和控制, 保障产品质量。并要加强工艺参数范围优化和谱效关系研究。中药制药技术和装备的升级换代将起到重要作用。药品存储和运输也要制定相应的规范和要求。此外, 这也需要药品管理办法的完善, 要鼓励中药注射剂向高质量发展, 给产品升级换代以政策空间, 而不仅仅是管制。

13 中药注射剂适应症有的达30多种, 这与现在“按病种付费”的政策不一致, 同时适应症多是为什么?这样合理吗?

答:适应症多少要看做过了多少临床研究, 到底能治哪些病, 要有实实在在的数据, 而不是推理。今后中药注射剂说明书也需要明确优势, 临床定位明确。许多中成药是针对证候, 适应症较多, 这是可以理解的, 但要加强上市后评价, 明确优势和特色。

14 有人说中药注射剂越来越向辅助用药发展, 目前市场上辅助性中药注射剂和治疗性中药注射剂的各占多少?

答:治疗、辅助是相对的。美国批准的许多新药也是辅助药, 辅助也是治疗。主导也好, 辅助也好, 关键是解决临床问题。简单认为中药比西药疗效差, 把“辅助”当作“低等”的代名词, 这是一种认识偏颇。如果没有研究证据支撑, 简单将中药划分辅助用药也是不科学的。

15 中药注射剂生产难度更高, 为什么价格如此低?

答:这个说法比较笼统。中药注射剂价格有的可能高, 有的比较低。但相比化学药, 中药定价普遍低。这可能有偏见, 认为化学药研究成本高, 是高科技, 中药研究成本低。我们希望对药品定价有一个合理的规范, 更希望推行优质优价, 给中药和西药同等的待遇, 不可歧视。

16 目前市场上大品种少, 大企业少, 此次目录出来限制部分药物的使用, 会不会引起新一轮市场洗牌?如何看待未来趋势?企业如何应对?

答:把品种做大, 做强, 这是趋势。以前靠销售, 现在要靠科研。目前中药注射剂的研发, 与之前不同, 标准越来越严格, 技术要求越来越高, 投入也越来越大。对能解决临床问题的品种, 企业要有超前意识, 加大科技投入, 积极推动品种技术不断升级, 提高科技内涵, 就会不断赢得市场。而忽视研究, 不愿在科研方面加大投入, 其产品市场也会有限, 甚至有可能被淘汰。

但是, 我们希望为中药大品种培育营造良好环境, 对于一个大品种, 化学药可以销售到几百亿美金, 而中药只是几亿美金, 销售额高的中药即被限制销售, 而化学药不被限制, 这是不公平的。各级政府管理部门应该鼓励大企业加大研发投入, 培育优质中药, 形成大品种、大品牌, 这需要良性的政策导向和企业积极主动地做好研究。