慢性肾功能衰竭(CRF)为各种慢性肾脏病持续进展的共同结局, 它是以代谢产物潴留, 水、电解质及酸碱代谢失衡和全身各系统症状为表现的一种临床综合征^[1]。而微炎症状态是指一种由非微生物感染引起, 表现为全身循环中炎症标志蛋白及炎性细胞因子轻度持续增高, 导致患者各种并发症的低强度、慢性进展的非显性炎症状态^[2]。微炎症状态普遍存在于肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的任何时间, 是慢性肾功能衰竭并发营养不良的主要原因^[3]。本院前期研究证实^[4], 参芪山腊梅叶汤能较好改善维持性血液透析患者营养不良的症状及体征。笔者于2013年1月—2015年6月利用参芪山腊梅叶汤治疗慢性肾功能衰竭, 并观察其对微炎症因子的影响, 现报告如下。

1 资料与方法 1.1 诊断标准

慢性肾功能衰竭参照美国2002年《慢性肾脏病临床实践指南》^[5]中的相关诊断标准。中医辨证标准参照《中药新药临床研究指导原则》^[6]中的脾虚湿浊证的标准, 主症:乏力气短, 食少纳呆, 恶心呕吐, 肢体困重; 次症:脘腹胀满, 大便不实, 口中黏腻, 舌淡有齿痕, 苔厚腻。

1.2 纳入标准

1) 符合以上慢性肾功能衰竭诊断标准。2) 符合以上脾虚湿浊证诊断标准。3) 年龄26~75岁。4) 肌酐清除率(CCr):50~20 mL/min, 血清肌酐(Scr):133~707 μmol/L。5) 取得知情同意。

1.3 排除标准

1) 合并存在癌变者。2) 合并有心、脑、肺、肝等严重病变者。3) 对受试药物过敏者。4) 妊娠或哺乳期妇女。5) 怀疑或确有精神病史及乙醇、药物滥用史者等。

1.4 一般资料

选择本院住院患者80例, 采用随机数字表法随机分为观察组及对照组, 观察组40例, 其中男18例, 女22例, 年龄26~74岁, 平均(53.03±11.26) 岁, 病程9个月~22 a, 平均(9.13±4.96) a; 原发病构成:慢性肾小球肾炎15例, 高血压肾病4例, 糖尿病肾病6例, 高尿酸肾病4例, 梗阻性肾病5例, 肾盂肾炎3例, 狼疮性肾炎3例。对照组40例, 其中男17例, 女23例, 年龄27~75岁, 平均(52.17±10.76) 岁, 病程1~23 a, 平均(9.46±5.17) a; 原发病构成:慢性肾小球肾炎14例, 高血压肾病5例, 糖尿病肾病5例, 高尿酸肾病5例, 梗阻性肾病5例, 肾盂肾炎3例, 狼疮性肾炎3例。两组患者性别、年龄、病程、原发病等一般资料比较, P＞0.05具有可比性。

1.5 治疗方法

对照组给予综合治疗:优质低蛋白、低盐、低脂饮食, 控制血压, 纠正贫血, 纠正酸碱平衡及电解质紊乱, 控制心力衰竭及感染; 观察组在对照组基础上给予参芪山腊梅叶汤, 处方:山腊梅叶30 g, 黄芪20 g, 党参20 g, 白术15 g, 茯苓15 g, 甘草6 g, 陈皮10 g, 淫羊藿6 g, 制大黄5 g。每日1剂, 统一由丽水市中医院制剂室加水浓煎至100 mL, 分两袋包装, 各50 mL, 早晚各1袋温服。3个月为1个疗程, 治疗2个疗程。

1.6 观察指标及方法

中医证候积分观察参照《中药新药临床研究指导原则》^[6]制定, 对于脾虚湿浊证候所包含的项目, 按无、轻、中、重, 主症(包括乏力气短, 食少纳呆, 恶心呕吐, 肢体困重)分别计0、3、6、9分, 次症(包括脘腹胀满, 大便不实, 口中黏腻)分别计0、1、2、3分, 不包括舌脉, 将各项目积分相加, 计算总积分及疗效指数。疗效指数=(治疗前证候积分-治疗后证候积分)/治疗前证候积分×100%;实验室指标:包括Scr、尿素氮(BUN)、CCr; 血清白蛋白(ALB)等, 治疗前后以全自动生化仪检测, 并进行比较。微炎症指标:包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)以免疫比浊法测定, 白细胞介素6(IL-6) 及肿瘤坏死因子α(TNF-α)以酶联免疫法测定。

1.7 疗效评价

参照《中药新药临床研究指导原则》^[6]制定, 显效:疗效指数减少≥60%, CCr增加≥20%或Scr降低≥20%。有效:疗效指数减少≥30%, CCr增加≥10%或Scr降低≥10%。稳定:临床症状有所改善, 疗效指数＜30%, CCr无降低/增加＜10%或Scr无增加/降低＜10%。无效:临床症状无改善或加重, CCr降低或Scr增加。

1.8 统计学方法

采用SPSS 19.0统计软件包进行数据统计学分析, 计量资料用均数±标准差(x±s)表示, 治疗前后比较采用配对t检验, 组间比较采用两独立样本t检验, 组间计数资料比较采用χ²检验, P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果 2.1 两组临床疗效的比较

观察组总有效率为82.50%, 对照组总有效率为57.50%, 观察组总有效率高于对照组(P＜0.05), 见表 1。

2.2 两组实验室指标比较

治疗前两组间Scr、BUN、CCr、ALB比较差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗后两组Scr、BUN均有下降(P＜0.05或P＜0.01), 且观察组明显低于对照组(P＜0.05);而两组CCr、ALB均有上升(P＜0.05或P＜0.01), 且观察组明显高于对照组(P＜0.05)。见表 2。

2.3 两组微炎症因子及中医总证候积分比较

治疗前两组间hs-CRP、IL-6、TNF-α及中医总证候积分比较差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗后两组hs-CRP、IL-6、TNF-α及中医总证候积分均有下降(P＜0.05或P＜0.01), 且观察组明显低于对照组(P＜0.05)。见表 3。

2.4 两组中医证候积分比较

治疗前两组间中医证候积分比较差异无统计学意义(P＞0.05), 治疗后两组中医证候积分均有下降(P＜0.05), 且观察组明显低于对照组(P＜0.05), 见表 4。

3 讨论

微炎症状态属于全身性慢性免疫性炎症, 是以全身循环中IL-6和TNF-α等单细胞衍生的细胞因子和CRP等正相急性时相反应物轻度持续增高, 趋化一系列复查的细胞、生化反应, 引起低强度, 慢性进展的非显性炎症状态^[7]。有研究表明^[8], 慢性肾功能衰竭本身可以诱发炎症状态。而慢性肾功能衰竭时肾脏清除率降低, 健存肾单位不足以排泄促炎因子及代谢产物, 使炎症因子在体内潴留而增高, 故普遍存在慢性微炎症反应。慢性肾功能衰竭微炎症状态与动脉粥样硬化、贫血、营养不良等并发症的发生发展密切相关, 严重影响慢性肾功能衰竭患者的生存质量及预后。因此, 如何减轻或控制慢性肾功能衰竭微炎症状态, 是延缓肾功能恶化, 提高患者生存质量, 降低死亡率的关键。近年来应用中药及中药复方治疗慢性肾功能衰竭微炎症状态引起重视。慢性肾功能衰竭大致属中医“关格”、“水肿”等范畴, 而微炎症状态可归属中医“湿、浊”等范畴^[9], 慢性肾功能衰竭微炎症状态病理性质为本虚标实, 以脾肾虚衰为本, 水湿浊毒为标, 与陈志强教授辨证思路一致^[10]。因外感六淫、内伤七情、劳逸、饮食损伤肾脾; 肾脏受损, 则气化功能失职, 膀胱开阖湿度, 导致水湿浊毒内蕴; 脾肾衰败, 湿浊潴留是慢性肾功能衰竭的基本病机^[11]。正如《素问·水热穴论》曰:“肾者, 胃之关也, 关门不利, 故聚水而从其类也。”脾脏受损、则运化不健, 不能转输水液, 亦致水湿潴留体内。正如《素问·至真要大论》曰:“诸湿肿满, 皆属于脾。”肾病日久, 内伤积损, 浊毒内蕴, 内归脾胃, 脾失健运, 水湿不化, 胃失和降, 脾胃虚弱, 运化无权, 水湿浊毒内蕴, 耗损肾精。肾与脾胃相互影响, 恶性循环。肾为五脏六腑生成之本, 即先天之本, 而脾为五脏六腑供养之本, 为后天之本, 脾与肾的关系是后天与先天的关系。后天与先天是相互资助, 相互促进的, 笔者认为可“以后天养先天”, 后天充盛培育先天, 即通过调理脾胃来治疗肾脏疾病。同时脾主运化水液, 肾主水液, 故脾肾在水液代谢方面相互依存, 相互影响。李中梓《医宗必读·卷一》曰:“夫脾具土德, 脾安则土为金母, 金实水源, 土不凌水, 水安其位, 故脾安则肾愈安也。”参芪山腊梅叶汤中黄芪味甘, 为补气要药, 能益气健脾生血, 当归甘温, 能补血活血, 润肠通便, 与黄芪配伍, 有益气生血作用。山腊梅叶为浙南山区畲族民间应用广泛的草药之一, 《本草纲目》记载其能健脾消食、清热解毒; 现代药理研究证明, 山腊梅叶能抑菌祛痰, 提高机体免疫力^[12]。党参、白术、茯苓、甘草健脾益气补中以扶正; 能恢复脾胃运化功能, 达到升清降浊的目的。孟如^[13]教授以四君子汤健脾补气, 认为脾健气足, 则先天得补, 肾气得充; 宋立群^[14]教授认为脾脏衰败为慢性肾功能衰竭的成因之一, 常以四君子汤健脾调胃来治疗慢性肾功能衰竭; 梁靓靓等^[15]在四君子汤基础上加减而成的扶正排毒汤能降低模型大鼠Scr、BUN含量, 提高体质量。黄芪补中益气, 利水消肿, 能抑制肾小球系膜细胞增殖及分泌IL-6^[16]。淫羊藿能温补肾阳及祛湿, 张春艳等^[17]研究表明肾浊颗粒(淫羊藿、黄芪等)具有明显改善慢性肾功能衰竭大鼠肾功能, 降低血中CRP、IL-6的作用, 使慢性肾功能衰竭微炎症状态得以改善。大黄通腑泻浊, 王小琴等^[18]研究显示, 大黄能降低血浆中TNF-α, 改善肾功能。全方能益气健脾, 温阳泻浊。通过调理脾胃, 维护肾气, 兼顾温补肾阳, 化湿泻浊, 活血化瘀达到治疗目的。

慢性肾功能衰竭时分泌大量炎性细胞因子如IL-6及TNF-α等, 而肝脏在这些炎症因子的刺激下又分泌大量急性时相蛋白如CRP^[19], 炎症时肌肉修复受损, 使蛋白质代谢增快, 出现营养不良。本研究中所有慢性肾功能衰竭患者的hs-CRP、IL-6、TNF-α均升高, 而ALB降低, 表明慢性肾功能衰竭患者存在微炎症状态, 伴有营养不良, 与李罗德等^[20]研究结果一致。而参芪山腊梅叶汤可以降低炎症因子包括hs-CRP、IL-6和TNF-α等的水平, 提高ALB的水平, 故而能有效改善慢性肾功能衰竭患者临床症状、肾功能及营养状态。使慢性肾功能衰竭患者的乏力气短, 食少纳呆, 肢体困重等症状缓解。