1 病例一

患者女性, 20岁, 于2013年3月23日以“间断发热1月余”为主诉入院。1月余间断高热, 体温最高40 ℃, 外院查血常规示全血细胞减少, 予抗感染治疗后发热症状未见明显改善, 后患者转诊于本院。入院体格检查示全身皮肤黏膜无黄染及出血点, 浅表淋巴结未触及肿大, 脾大, 甲乙线2 cm, 甲丙线6 cm, 丁戊线-2 cm; 查血常规白细胞(WBC) 2.61×10⁹/L, 血红蛋白(HGB)70 g/L, 血小板(PLT)59×10⁹/L; 生化全项:乳酸脱氢酶(LDH)550 U/L, 丙氨酸转氨酶(ALT)171.2 U/L, 天门冬氨酸转氨酶(AST)64.2 U/L, 血清γ谷氨酰转肽酶(γ-GT)218 U/L, 甘油三酯(TG)5.60 mmol/L; 腹部B超示:脾中度大(肋缘下4.2 cm×3.7 cm), 肝胆胰未见异常。详询病史, 得知患者在3个月前曾于外院行鼻腔肿物切除术, 术后病理示右鼻腔淋巴组织增生炎性反应明显, 并可见较多浆细胞, 免疫组化提示大量T细胞, 散在少许CD56+细胞, 目前尚无足够淋巴瘤证据, EB病毒编码小RNA (EBER)示较多Epstein-Barr病毒(EBV)感染细胞, 建议密切随查, TiA、G4B、CD3、CD5、CD8、CD20相应细胞阳性。入院后进一步查骨髓形态示:三系增生, 红系比例增高, 可见噬血现象; EB病毒检测示免疫球蛋白M (IgM)(-)免疫球蛋白G (IgG)(+)荧光定量(PCR)5.29×10⁵; 铁蛋白702.59 ng/mL; 进一步检测噬血细胞综合征相关基因示PRF1存在1个突变, UNC13D存在12个突变, STXBP2存在9个突变, STX11未见突变。

入院后患者由于个人原因拒绝进一步检查及治疗, 仅要求以退热、抗感染、保护脏器功能、输血输血小板对症支持治疗为主, 仍反复高热, 病情进一步恶化, 实验室指标持续下降, 最终于入院37天后死于消化道大出血及呼吸衰竭。

2 病例二

患者女性, 25岁, 主因“间断发热1月, 下半身水肿3天”于2015年3月5日入院。患者于1月前出现反复发热, 体温最高42 ℃。入院体格检查示贫血貌, 周身皮肤黏膜未见黄染及出血点, 双侧颌下、颈前、腹股沟可触及多个大小约1 cm×1 cm的肿大淋巴结, 质韧、无压痛、可移动, 甲状腺Ⅰ度肿大, 双肺呼吸音粗, 未闻及明显干湿啰音, 脾大, 下缘左肋下6~7指, 腰部及双下肢水肿。既往乙肝病毒携带15 a。入院后完善实验室检查, 血常规示WBC 1.82×10⁹/L, HGB 88 g/L, PLT 21×10⁹/L; 凝血四项示活化部分凝血活酶时间(APTT)36.3 s, 纤维蛋白原(Fbg)2.63 g/L; D-二聚体1.70 mg/L; 生化全项:尿素氮(BUN)5.75 mmol/L, 肌酐(Scr)83.70 μmol/L, LDH 630.3 U/L, ALT 42.5 U/L, AST 68.1 U/L, γ-GT 141.4 U/L, TG 6.13 mmol/L; B型尿钠肽(BNP)390 pg/mL; 铁四项:不饱和铁结合力(UIBC)27.30 μmol/L, 总铁结合力(TIBC)36.9 μmol/L。心脏彩超:心动过速, 心包积液(少量); 泌尿彩超示膀胱、双肾未见明显异常, 腹腔积液; 上腹部彩超示脾大; 胸部CT示1) 两肺底索条。2) 纵膈内点状致密斑。3) 两侧胸膜增厚, 不除外少量胸腔积液。4) 肝脏、脾脏体积增大; EB病毒检测示IgM (-)、IgG (+)、PCR 4.88×10⁴; 降钙素原检测6.04 ng/mL; 咽拭子培养、痰培养、血培养均阴性; 骨髓形态示增生活跃, 三系增生, 红系比例增高, 粒系、淋巴比例减低, 组织细胞易见, 偶见噬血细胞, 退化细胞易见; 噬血细胞综合征突变分析报告示UNC13D存在2个突变, AP3B1存在1个突变。

入院后予以静脉输注免疫球蛋白及甲泼尼龙治疗, 配合抗感染、保护脏器功能、输血输血小板对症支持治疗, 同时从中医理论指导下结合症状辨证施方, 并配合清热解毒凉血的中成药紫雪散治疗。通过中西医结合治疗后, 患者体温峰值较前降低, 不发热时一般状况较入院时改善, 但每日仍有发热, 腰部及下肢水肿未见明显消退, 实验室检查中Fbg持续下降, 入院8 d后Fbg降至1.30 g/L, 输注新鲜冰冻血浆后仍未见改善, 入院15 d后患者出现喘息憋气, 监护下HR 120~140次/min, 查体双肺呼吸音粗, 两肺散在湿啰音, 腰部及下肢水肿未见改善, 周身皮肤黏膜可见散在出血点, 双手掌大小鱼际处可见片状红斑, 考虑病情进展, 合并心力衰竭, 家属表示拒绝进一步治疗, 停止输注丙种球蛋白, 停用中药汤剂, 仅以退热、利尿、平喘等对症支持治疗为主, 后病情持续恶化, 入院20 d患者因多脏衰死亡。

3 文献复习

噬血细胞综合征(HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH), 是因遗传或获得性免疫缺陷引发的不可控的过度炎症反应状态^[1], 分为原发性噬血细胞综合征(又称家族性噬血细胞综合征, FHLH)和继发性噬血细胞综合征(sHLH)。FHLH存在基因异常, sHLH继发于重度感染、恶性肿瘤、风湿免疫疾病、代谢性疾病等免疫异常疾病。基于国际组织细胞协会HLH-2004诊断标准^[2], 满足以下各项中的5项或更多即可诊断为HLH:① 发热; ② 脾肿大; ③ 全血细胞减少(外周血2系或3系):血红蛋白＜90 g/L (年龄＜4周的婴儿＜100 g/L), 血小板＜100×10⁹/L, 中性粒细胞＜1.0×10⁹/L; ④ 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原:空腹甘油三酯>3.0 mmol/L, 纤维蛋白原＜1.5 g/L; ⑤ 骨髓、脾或淋巴结中见到噬血现象; ⑥ NK细胞活性降低或缺如; ⑦ 铁蛋白>500 μg/L; ⑧ 血浆可溶性sCD25(sIL-2R)>2 400 U/mL。FHLH的诊断尚需进一步的基因检测, 目前已知的引发FHLH的基因缺陷存在于AP3, LYST, MUNC13-4, PRF1, Rab27a, STX11andSTXBP2^[3-4], 多为婴幼儿时期发病。近年来, 有研究发现幼儿FHLH患者中检出的基因缺陷亦发现于成人HLH患者^[5], 而这样的成人HLH既往因考虑继发于病毒感染、恶性肿瘤、风湿免疫疾病等^[6]而被诊断为sHLH。国内的一项研究检测了252例成人和青少年HLH患者的基因, 发现其中18例患者存在相关基因异常, 考虑为迟发性FHLH, 提示可能由于这些患者存在相对温和的基因突变, 而这些突变在机体承受病毒感染或环境变化等因素后会诱发出进一步的表达, 从而发病^[7]。随着基因检测的充分运用, FHLH发病年龄范围扩大, 最小可见于子宫内的胎儿水肿, 最大可见于70岁老人^[8]。因而对于疑似HLH的成人患者, 除外自身免疫疾病及恶性肿瘤后, 有必要进行HLH相关基因检测以明确诊断, 以有助于长期护理及防止复发^[7]。关于sHLH, 常见淋巴瘤相关性噬血细胞综合征(LAHS)、感染相关性HLH、及自身免疫性疾病相关HLH (AAHS)。其中LAHS多继发于非霍奇金淋巴瘤^[9], 而EBV感染则是感染相关性HLH的主要组成部分^[10]。一项日本关于LAHS的研究发现, EBV病毒感染集中在超过80%的T/NK细胞淋巴瘤患者中^[11], 感染EBV的T/NK细胞在EBV感染相关HLH及LAHS的发病机制中起了重要作用^[12]。LAHS与EBV感染相关性HLH在临床常见浅表淋巴结肿大、皮疹、黄疸、浆膜腔积液、皮肤瘀斑瘀点、中枢神经系统症状等表现^[13]。临床表现并无明显的特异性, 因而要区别LAHS及EBV感染相关性HLH, 仍需要完善骨髓、淋巴结活检病理、免疫组化、流式细胞免疫分型、染色体及人T细胞受体(TCR)等检查手段, 必要时还需反复穿刺和活检以明确淋巴瘤的诊断证据^[14]。

目前HLH的治疗依然基于国际组织细胞协会HLH-2004指南^[1], 治疗的首要目标是抑制过度的炎症反应, 通过消灭被病原激活的抗原提呈细胞从而切断T细胞的效应活性。对于FHLH患者异体造血干细胞移植治疗是首选, 若不选择移植的情况下, 可使用糖皮质激素、环孢素及免疫球蛋白治疗。依托泊苷具有抑制EBV核心抗原决定簇合成的作用, 因而可用于EBV感染相关HLH的治疗^[1]。针对LAHS, 国内有使用氟达拉滨+大剂量甲强龙联合或不联合免疫球蛋白治疗方案^[15-16]亦有用血浆置换结合联合化疗的治疗方法^[17-18]。

本研究的两例患者均存在发热、脾肿大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原及骨髓中可见噬血现象。第2例患者未行血清铁蛋白检测, 然而铁四项中总铁结合力及不饱和铁结合力均降低。由于条件所限, 两例患者均未行NK细胞活性及血浆可溶性sCD25检测。综合实验室指标及临床症状体征, 两例患者符合HLH诊断。两例患者EBV病毒检测均为阳性, 噬血细胞综合征相关基因检测均发现存在突变的基因。结合文献复习, 该两例患者要明确诊断尚需详细询问家族史, 甚至需要患者直系亲属配合基因检测, 同时需要进一步检查以除外恶性淋巴瘤。第1例患者由于个人原因未行积极治疗, 第2例患者在病情初期使用了激素联合免疫球蛋白的治疗方案, 并配合了中药治疗, 初期治疗获得了一定疗效, 这与HLH-2004中推荐“大剂量甲泼尼龙联合静脉免疫球蛋白的治疗方案可能有一定作用”相吻合, 然而过度的炎症反应很快合并了多脏器功能衰竭, 最终不治。