类风湿性关节炎-相关间质性肺病（RA-ILD）发病率约3.7%~80%，确诊后平均生存期仅3 a，较无ILD的RA死亡风险增加3倍。RA-ILD发病时间有异质性，70%发生于RA诊断后5 a，15%发生于RA后期，另15%以肺部为首发^[1-2]。病理类型以普通型间质性肺炎（UIP）、非特异性间质性肺炎（NSIP）和机化性肺炎（OP）最为常见，三者疾病预后和对糖皮质激素治疗的反应差异较大。目前，有关RA如何发展为RA-ILD的中医研究未见报道，本研究拟通过回顾性分析，初步探讨RA-ILD的中医证型特征及影响疾病早发的因素。

1 资料与方法 1.1 研究对象

2015年4月1日—2016年12月1日天津中医药大学第一附属医院风湿免疫科诊断为RA-ILD的住院患者。

1.2 诊断标准 1.2.1 RA诊断标准（参考1987年美国风湿病学会RA修订标准^[3]制定）

满足≥4条，并排除其他原因关节炎可诊断:1）晨僵至少持续1 h（≥6周）。2）至少3个关节同时伴软组织肿胀或积液（≥6周）。3）腕、掌指或近端指间关节炎中，至少有一个关节肿胀（≥6周）。4）对称性关节炎（≥6周）。5）骨突部位、伸肌表面或关节周围有皮下结节。6）类风湿因子阳性（滴定度＞1:32）。7）在手和腕的后前位相上有典型的RA放射学改变，包括骨质侵蚀或受累关节及其邻近部位有明确的骨质脱钙。

1.2.2 RA-ILD诊断标准（参考2013年美国胸科协会/欧洲呼吸协会特发性间质性肺病诊断标准^[4]制定）

诊断RA基础上，满足以下全部条件可临床诊断:1）干咳、进行性呼吸困难，体格检查肺底可闻及吸气性爆裂音。2）胸部高分辨率CT（HRCT）呈磨玻璃状、网格状、蜂窝状、小结节状等阴影。3）肺功能测定以限制性通气功能障碍为主，弥散功能降低。

1.2.3 RA中医证候诊断标准（参考2010年国家中医药管理局《中医临床路径》尪痹证候诊断标准^[5]制定）

具备主症2项或主症1项+次症1项，结合舌脉可诊断:1）风湿热郁证:主症:① 肢体关节疼痛、重着，红肿灼热；② 痛处游走不定，关节屈伸不利。次症:① 发热，恶风，有汗不解；② 心烦口渴，便干尿赤。舌脉象:舌质红，苔黄腻，脉滑数。2）风寒湿阻证:主症:① 肢体关节冷痛，局部肿胀；② 屈伸不利，关节拘急，遇寒加剧。次症:① 畏风寒，肢体沉重；② 遇天寒雨湿之时发作，得热则减，遇寒则增。舌脉象:舌胖，质淡暗，苔白腻或白滑，脉浮紧或沉紧。3）气血两虚证:主症:① 关节肌肉酸痛无力，活动后加剧；② 肢体麻木，筋惕肉，肌肉萎缩，关节变形。次症:① 神疲乏力，自汗，心悸；② 头晕目眩，面黄少华。舌脉象:舌淡，苔薄白，脉细弱或虚大无力。4）肝肾阴虚证:主症:① 关节肿胀畸形，局部关节灼热疼痛；② 屈伸不利，腰膝酸软无力，或足跟疼痛，昼轻夜重。次症:① 形瘦骨立，头晕耳鸣，盗汗，失眠；② 齿松早脱，面浮肢肿；精神不振，男子遗精，或女子月经量少后衍或小便频数。舌脉象:舌红，苔少，脉细数。

1.3 病历纳入/排除标准

1）纳入标准:① 出院西医主诊断为类风湿性关节炎，次诊断包括间质性肺炎（病）；② 出、入院中医证型诊断一致；③ 类风湿性关节炎病史、症状、体征和舌脉描述详细；④ 呼吸系统症状、体征（呼吸困难、咳嗽、爆裂音、杵状指）记录完整；⑤ 胸部HRCT（图像、报告）符合间质性肺炎（病）诊断；⑥ 病史否认环境及职业暴露。2）排除标准:① 合并症有心功能不全及其他呼吸系统疾病（肺结核、结节病、恶性肿瘤等）；② 根据标准判断的中医证型和出、入院描述不一致；③ 根据资料无法判断间质性肺炎（病）发生时间。

1.4 病历筛选和资料提取

利用Excel制作病历调查表，内容包括登记号、姓名、性别、年龄、吸烟史、症状、体征、RA中医证型、RA诊断时间、RA-ILD诊断时间、胸部HRCT特征。通过HIS电子病历系统以国际疾病分类标准码（类风湿关节炎ICD-10编码:M06.991）筛查2015年4月1日—2016年12月1日天津中医药大学第一附属医院风湿免疫科住院患者，符合出院西医主诊断为类风湿性关节炎，次诊断包括间质性肺炎（病），导出病历登记号和姓名，查阅电子病历首页、入院记录、胸部HRCT检查报告，提取上述资料，按病历纳入/排除标准筛选合格病历，信息及数据录入，双人核对、校正。

1.5 评价指标及定义

1）RA-ILD发病时间:定义为从RA诊断发展至RA-ILD诊断的时间。2）根据胸部HRCT判断的病理学分型: UIP定义为双侧胸膜下和基底部分布的斑片状蜂窝影、网格影、伴/不伴牵张性支气管扩张，NSIP定义为双侧胸膜下分布的斑片状磨玻璃影及有限的网格影，OP定义为细支气管及周围片状分布的实变影、实变区内支气管气相。3）RA-ILD早发影响因素:包括性别、年龄、吸烟史和RA中医证型。RA-ILD早发:定义为发病时间≤中位发病时间；年龄定义为诊断RA年龄；RA中医证型:定义为实证（风湿热郁型和风寒湿阻型）和虚证（肝肾阴虚型和气血两虚型）。

1.6 统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件分析，计量资料以均数±标准差描述，组间比较采用单因素方差分析；计数资料以例数（百分比）描述，组间比较采用卡方检验；中位发病时间采用Log-rank检验；RA-ILD早发影响因素分析采用Cox比例风险模型，以风险比（HR）及95%可信区间描述，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料

电子病历筛选RA-ILD 130例(病理诊断2例，临床诊断128例)，根据纳入/排除标准剔除11例，纳入研究119例（均为临床诊断）, 其中肝肾阴虚型54例、气血两虚型36例、风湿热郁型19例、风寒湿阻型10例，各证型除咳嗽外，在发病年龄、性别、吸烟史、呼吸困难症状、体征（爆裂音、杵状指）分布上，差异均无统计学意义（P＞0.05）。结果见表 1。

2.2 RA-ILD发病时间

全部病例，平均发病时间约11 a，中位发病时间约7 a，平均和中位发病时间趋势一致，均呈风湿热郁型＜风寒湿阻型＜气血两虚型＜肝肾阴虚型趋势，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表 2。

2.3 病理学分型特征

病理学分型，UIP（65.5%）＞NSIP（30.3%）＞OP（4.2%）。其中，风湿热郁型呈UIP（52.6%）＞NSIP（26.3%）＞OP（21.1%）趋势，风寒湿阻型呈NSIP（90.0%）＞UIP（10.0%）＞OP（0.0%）趋势，气血两虚型呈NSIP（55.6%）＞UIP（41.6%）＞OP（2.8%）趋势，肝肾阴虚型呈UIP（96.3%）＞NSIP（3.7%）＞OP（0.0%）趋势；组间比较，风湿热郁型、肝肾阴虚型均比风寒湿阻型和气血两虚型UIP发生率高，风寒湿阻型、气血两虚型均比风湿热郁型和肝肾阴虚型NSIP发生率高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。结果见表 3。

2.4 RA-ILD早发影响因素

根据中位发病时间，RA-ILD早发定义为≤7 a发病。多因素Cox比例风险回归分析，性别、年龄、吸烟史均不是RA-ILD早发的影响因素；RA中医证型是RA-ILD早发的影响因素，RA实证（风湿热郁型和风寒湿阻型）使RA-ILD早发风险增加约2倍。结果见表 4。

3 讨论

RA是自身免疫性疾病，可累及全身多器官。ILD是肺组织炎症、损伤和异常修复的结果，损伤修复机制决定其病理分型和预后，修复始于细胞外基质形成，UIP以成纤维细胞灶为标志，NSIP可产生大量胶原蛋白，OP以肉芽组织填充为主^[6]。RA-ILD确切的发病机制尚不清楚，已知的2类诱因包括烟草暴露和口腔/肠道共生微生物及其产物刺激，抗环瓜氨酸抗体可能是启动RA肺部炎症的关键^[7-9]，肺组织增强的蛋白瓜氨酸化提示炎症损伤的开始。

RA归属中医“痹证”范畴，《临证指南医案》指出:“痹者，闭而不通之谓，正气为邪所阻，脏腑经络不能畅达，皆由气血亏损，腠理疏豁，风寒湿三气得以乘虚外袭，留滞于内，致湿痰浊血，留注凝涩而得之”^[10]。因“邪之所凑，其气必虚”，RA-ILD的发生必首先因于本虚，但无论正虚感邪致血瘀，或正虚生邪致痰瘀，肺痹的形成关键是肺络瘀阻，气机升降不利。

本研究发现，RA如以肝肾阴虚、气血两虚、风湿热郁、风寒湿阻分型，实证（风湿热郁型、风寒湿阻型）RA-ILD多早发，虚证（气血两虚型、肝肾阴虚型）多晚发；RA中医分型与RA-ILD病理学分类有一定对应关系，UIP多见于风湿热郁型和肝肾阴虚型，NSIP多见于风寒湿阻型和气血两虚型；RA实证（风湿热郁型和风寒湿阻型）使RA-ILD早发风险增加约2倍。分析原因，实证多属外邪客肺，更易早发，虚证多属内生痰浊，趋于晚发；风湿热郁、肝肾阴虚型以血痹肺络为主，故多见UIP，风寒湿阻、气血两虚型以痰阻肺络为主，故多见NSIP；实证的2型均属三邪夹杂，易伤皮毛、损肺络、凝血脉、滞水道，致气机失常、暗耗胸阳/肺阴，内外合邪，瘀阻肺络，故更易早发肺痹。

本研究通过回顾性分析，初步探索出RA中医分型对判断RA-ILD发病时间和病理类型有临床价值，但该结论尚需进一步前瞻性研究确证。