2010年有学者进行的流行病学调查显示中国已成为世界上糖尿病人口最多的国家^[1]。糖尿病作为慢性代谢性疾病，严重影响患者生活质量，而其并发症之多之严重，受到越来越多的重视。糖尿病肾病（DN）是糖尿病最严重、最常见的并发症之一，是糖尿病主要的微血管病变，常见于病程超过10年的患者，约20%的2型糖尿病进展为慢性肾脏病（CKD）3期及以上，40%的糖尿病患者处于不同程度的CKD^[2]。同时，DN是引起终末期肾衰竭（ESRD）的主要原因，有很高的致死、致残率，其主要病理改变为肾小球肥大、肾小管空泡样变、肾小球基底膜增厚、系膜细胞肥大、细胞外基质的积聚等；临床以尿蛋白、高血压、水肿为特征。目前认为糖尿病肾病的发病与蛋白激酶C（PKC）的激活、晚期糖基化终末产物（AGEs）的积累及其受体的激活、醛糖还原酶的激活、肾血流动力学改变、内质网应激、氧化应激、慢性炎症反应、多种生长因子[转化生长因子（TGF-β）、结缔组织生长因子（CTGF）]、遗传因素等相关。

糖尿病肾病的西医治疗主要是降糖、调脂、降压，目前比较主流的药物是血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、雷公藤类药物、免疫抑制剂。雷公藤类药物及免疫抑制剂成本较高，ACEI、ARB的使用尤为推荐，不仅可以降压，还可抑制肾素-血管紧张素系统（RAS）。但有报道称，其抑制尿蛋白、保护肾功能、减少心血管事件的发生率的作用不甚理想，这可能与其抑制醛固酮不充分相关^[3]。而中国传统医学已被证实对糖尿病肾病确实有一定疗效，但多为经验用药。近年来，中药有效成分治疗糖尿病及糖尿病肾病取得一定成果，许多中药已被临床证实有降血糖、降血脂，甚至抗氧化、抑制炎症的功效，其药理有很高的研究价值^[4]。

糖尿病肾病是现代医学的疾病名，中医学并无此名称，但基于现代医学对糖尿病肾病的认识，参考有关文献，仍能整理出与糖尿病肾病相类似的病名。根据糖尿病的临床表现可推测，其与古代的“消渴”相对应。古人将消渴又分为“消渴”、“中消”、“肾消”；也有分为“上消”、“中消”、“下消”^[5]，根据糖尿病肾病的临床表现，可见糖尿病肾病与中国古代的“肾消”及“下消”关系密切。《金匮要略》中主张用肾气丸治疗糖尿病肾病，该方中以“补、涩、通”三法，肾之阴阳兼顾，开创了下消立法论治的先河。后又有隋唐时期的阿胶汤、黄芪汤、白茯苓丸等益气养血、阴阳兼补，明清医家在肾气丸的基础上创立了左归丸、右归丸、秘元煎，为糖尿病肾病的治疗提供了更多选择。现代越来越多的医家认为糖尿病肾病以虚、瘀、浊为基本病机，虚为基本条件，瘀是核心病机，浊是最终结局，目前对DN病机认识党派主要存在“微型癥瘕学说”、“络病学说”、“毒邪学说”、“扶阳学说”等^[6]。根据糖尿病肾病的发展阶段不同，其治则又各有偏重。糖尿病肾病早期以络滞、络瘀为主，虚证或不明显，当化瘀通络为主，使旧血得去，新血得生，络脉通畅。进一步发展到糖尿病肾病中期，虚逐渐加重，治疗上当以补虚为主，根据气、血、阴、阳之不足而设立益气、养阴、养血、温阳治法，分而治之。到终末期肾病，以脾肾阳虚、浊毒内蕴为主，当温阳益气以加强浊毒的运化，同时通腑泄浊加强浊毒的排泄。以上为中医基本治则，以下将从中医药治疗糖尿病肾病病机方面分类探讨其功效。

1 调节葡萄糖代谢 1.1 抑制糖基化产物

AGEs是体内正常氨基酸和还原糖经过一系列反应形成高度活性的羰基化合物，与蛋白质的自由氨基起反应而凝聚成的不可逆的产物，主要在肾脏清除。早有报告称AGEs的积累与糖尿病性或非糖尿病性血管疾病都有关联^[7]，现已证实AGEs的积累及其受体的激活与DN的发病及内质网应激的产生有一定关系^[8]，AGEs与系膜细胞上的AGEs受体结合，使系膜细胞释放细胞外基质（ECM）及各种细胞因子，导致肾小球肥大、肾间质纤维化等肾损伤^[9]。而基于抑制AGEs的研究为糖尿病肾病的治疗提供新的思路，西药中的厄贝沙坦已被证实有抑制AGEs作用而缓解肾小球系膜细胞损害，减少蛋白尿^[10-11]。

传统中医药中，也不乏此类研究，王悦芬等^[12]通过DN大鼠体内实验发现，补肾活血方可通过增加尿液AGEs排泄，减少AGEs在糖尿病肾病大鼠肾脏的积累，减少尿蛋白排泄，降低氧化应激水平，从而发挥其对糖尿病肾病的防治作用。有研究表明，三七总苷可降低糖尿病肾病大鼠的肾脏AGEs，减少蛋白尿，保护肾功能^[13]。另据报道，黄芪可有效抑制AGEs作用下肾小球系膜细胞（GMC）增殖并有细胞保护作用, 是治疗糖尿病肾病的有效药物^[14]。

1.2 抑制PKC活化

PKC参与各种各样的信号转导通路，包括细胞增殖、分化、循环、凋亡^[15]。PKC的活化，尤其是其家族中PKCα、PKCβⅠ的活化与糖尿病肾病的进展关系密切^[16]，PKC信号转导通路能诱导包括转化生长因子-β1（TGF-β1）在内的多种细胞因子的表达，使肾小球滤过增加、肾小球硬化和细胞外基质积聚，并且可能影响DN的预后。

马建等^[17]通过观察糖肾康饮对糖尿病肾病大鼠肾组织PKC、AGES表达的影响，发现糖肾康饮可能通过减少肾脏PKC、AGES的表达，从而减缓糖尿病肾病的进程。王郁金等^[18]使用自拟益气活血方（黄芪30 g，丹参20 g，当归10 g，苍术12 g，玄参10 g，生薏苡仁12 g，厚朴10 g）将成功造模的早期糖尿病肾病大鼠进行灌胃，其给药组大鼠肾脏组织的PKC、AGEs表达明显降低，且高剂量组更为明显，得出“该方对早期糖尿病肾病的保护机制可能与抑制PKC、AGEs表达，减少肾小球系膜外基质增生，从而延缓肾小球纤维化、硬化，有效保护肾脏有关”的结论。祁雪艳等^[19]发现，红芪中的有效成分红芪多糖能使糖尿病肾病大鼠肾脏组织中PKC表达降低，从而保护肾脏。

不仅是中草药，Shi Y等^[20]曾用温和灸为61名老人及30名非老人施行温和灸，发现试验组的症状评分较对照组好转，而且试验组外周血中BCL、PKC的表达均较对照组降低。

1.3 抑制醛糖还原酶激活

醛糖还原酶（AR）是醛酮还原酶超家族的一员，广泛存在于血管、脑、骨骼肌、心脏、肾脏、神经等组织中^[21]。AR可促进糖尿病并发症的发生，还参与多种氧化应激性疾病、细胞信号转导和细胞增殖过程，是多元醇通路和葡萄糖依赖于NADPH途径转化为山梨醇的第一限速酶，这个通路通常只有在高糖情况下才会被激活^[22]。山梨醇通过高渗应激导致组织破坏，故在糖尿病肾病大鼠的肾小球及系膜细胞中可见过量的山梨醇堆积，同时也可见AR的高表达。

姜鲜等^[23]发现白藜芦醇可降低糖尿病大鼠血糖，其降糖效应可能与抑制AR活性有关。杨立华等^[24]以复方血栓通胶囊中的主要有效成分及不同配比的成分组方进行了醛糖还原酶活性抑制作用研究，发现大部分有效成分均可抑制AR活性从而改善糖尿病及其并发症情况。陈婷等^[25]通过对野菊花提取物作用于糖尿病肾病大鼠的基础实验进行观察与检测，得出结论：野菊花提取物对大鼠DN有治疗作用，不仅可降糖，同时可能通过提高机体抗氧化能力、减少肾脏AR活性与基因表达以抑制多元醇通路的激活发挥其保护肾功能的作用。孟凡胜等^[26]通过回顾性对比该院在常规治疗基础上加用六味地黄丸的患者与仅常规治疗的患者，发现加用六味地黄丸组患者AR活性的抑制效果更佳，六味地黄丸保护DN患者肾功能可能与其抑制AR活性相关。

2 改善肾脏血流动力学

有研究显示糖尿病肾病患者的肾动脉及分支收缩期最大流速和舒张期最低流速均明显降低，提示糖尿病肾病的发生与肾脏血流动力学相关^[27]。DN患者在中后期肾脏血流动力学指标的异常多表现为肾动脉收缩期峰值流带（Vsmax）及肾动脉舒张期最小流速（Vdmin）的降低、搏动指数（PI）及阻力指数（RI）的升高等。

王吉磊等^[28]通过试验证实，糖肾康颗粒治疗DN临床疗效显著，能明显改善DN患者的主要临床症状，在改善肾脏血流供应和肾功能，调节血糖、血脂方面有显著疗效。黄宏俊等^[29]通过回顾性分析80例早期DN患者的临床资料，发现在常规治疗基础上加用补阳还五汤能够有效降低血糖，改善肾功能，其作用可能与改善肾血流动力学参数有关。朱新根等^[30]通过观察银杏达莫注射液对早期DN患者血液流变学的影响得出结论：银杏达莫注射液对早期DN患者血液流变学、血清超氧化物歧化酶（SOD）、血清胱抑素C（Cys-C）有显著改善作用, 对预防和改善DN症状有较好的效果。

3 抑制内质网应激

内质网是细胞内重要的细胞器，是合成蛋白和分解蛋白的重要场所，也是钙离子的储存场所^[31]。内质网应激是指细胞受到内外因素的刺激时产生的一系列反应，其作用是在各种应激情况下协调细胞自适应反应和凋亡反应。内质网应激在糖尿病的相关损伤中占有一席之地，不断有证据表明，内质网应激的持续进行与许多疾病的发生发展相关，如糖尿病、心脑血管性疾病、神经退行性变等^[32]。然而，近年来有报告称，内质网应激可能与糖尿病肾病的发病有一定关系，而在西医通过此途径寻找更多治疗方法的同时，中医药的相关研究也在进行。

聂彦娜等^[33]通过蛋白质印迹法（Western blot）和反转录聚合酶链反应（RT-PCR）的方法观察DN小鼠肾脏和人肾小管上皮细胞中内质网应激相关因子GRP78、CHOP、ATF4表达的情况及肾组织细胞病理变化，发现黄芪注射液与葛根素注射液联合治疗，不仅能有效降低血糖和血脂、改善肾功能、减轻肾脏病理学改变、减轻细胞过度凋亡，且对小鼠肾脏内质网应激具有抑制作用。可通过调节内质网应激相关因子GRP78、ATF4、CHOP基因的表达发挥治疗糖尿病肾病的作用。金鑫等^[34]通过糖尿病大鼠体内实验发现慢性肾康宁对内质网应激中PERK eIF2α-ATF4-CHOP通路的过度表达有显著的抑制作用，具有保护肾脏的功效，这可能是慢肾康宁减轻肾间质纤维化的重要机制之一。李小会等^[35]通过使用通络益肾方对糖尿病大鼠进行灌胃得出结论：通络益肾方可抑制肾小球系膜细胞凋亡，其作用机制可能与延缓GRP78 mRNA增幅、下调JNK mRNA表达有关。武晓旭等^[36]研究发现，白勺总苷（TGP）能明显抑制DN大鼠肾脏细胞的内质网应激，对DN大鼠的肾脏保护作用可能与抑制ERS反应有关。

4 抑制氧化应激

氧化应激（OS）是指体内氧化与抗氧化作用失衡，倾向于氧化，是由自由基在体内产生的一种负面作用^[37]，会导致中性粒细胞炎性浸润，蛋白酶分泌增多，产生大量氧化中间产物，被认为是导致衰老和疾病的一个重要原因。OS在糖尿病肾病的发生发展机制中占有重要地位^[38]，在DN的发展过程中，细胞内活性氧产生增加，同时机体对肾脏活性氧类（ROS）的清除减少，从而发生OS相关性肾损伤。已有研究^[39]表明西药前列地尔对于DN患者有明显抗氧化应激作用。

中医药也不乏此方面的研究。Mao ZM等^[40]研究表明，黄葵胶囊可在活体内抗氧化应激从而缓解DN大鼠肾功能损害，抑制肾间质纤维化。王彩丽等^[41]进行的随机对照实验，通过给DN大鼠灌服益气养阴活血方，比较其与对照组的生化指标及肾脏氧化应激水平得出：益气养阴活血方可抑制氧化应激。王卫娜等^[42]通过实验发现，三七总皂苷能够改善DN模型大鼠肾脏病理变化，抑制肾脏转化生长因子-β1（TGF-β1），升高NO/ET含量，从而能缓解氧化应激，进而保护肾脏。

5 抗慢性炎症反应

最近的研究表明糖尿病发病与机体慢性低度炎症反应和固有免疫系统的激活有关^[43]，在DN中的主要炎症介质包括转录因子、细胞因子、趋化因子、黏附分子，这些因子激活巨噬细胞和纤维母细胞，从而导致肾脏损伤^[44]。

Sun SF等^[45]通过开展黄连素治疗DN大鼠的基础研究发现，黄连素可减少尿蛋白的排泄、保护肾功能。黄连素可通过抑制NF-κB通路减轻2型糖尿病DN大鼠肾脏炎症，这可能与其改善肾功能有关。赵青等^[46]通过雷公藤多苷治疗DN大鼠的基础研究得出结论：雷公藤多苷通过下调肾组织p38MAPK信号通路中关键信号分子，干预其信号通路的信号转导途径，减少肾组织TGF-β1表达，从而改善肾组织的炎性损伤。

6 结语

最近有报告称，至2030年，全球的糖尿病人数将达到总人数的7.7%。而DN作为糖尿病最危险的并发症之一，已然成为人类身体及经济的巨大累赘，故研究有效缓解DN症状，延缓肾功能衰竭发展的治疗方法十分必要。DN发病原因多样且复杂，目前比较主流的因素主要为PKC的激活、AGEs的积累及其受体的激活、醛糖还原酶的激活、肾血流动力学改变、内质网应激、氧化应激、慢性炎症反应、多种生长因子等，针对病因的治疗显得尤为重要。中医药以其多靶点、毒副作用低的优势倍受青睐，近年来已有越来越多的随机对照试验（RCT）分析比较传统中医药和西药对于DN的疗效，结果显示中医药对于DN的治疗有显著优势^[47]。本文以西医病机为切入点列举出近年来对中医药治疗DN的机制的部分研究进展，对DN病机的认识与DN的临床治疗提供参考，并指导中医药在防治DN方面发挥更为重要的作用。