卵巢储备功能减退，常规治疗采用雌激素补充人工周期疗法，有生育要求的不孕患者选择赠卵治疗，若是自身免疫因素而导致的卵巢功能减退，多采取免疫抑制疗法及免疫调节^[1]。但从20世纪开始，越来越多的临床研究发现长期使用激素疗法则会增加血栓形成、心脏疾病及乳腺癌的发生率^[2]。因此临床在药物选择时要充分权衡利弊关系并严密监测治疗过程。中医药近几年在提高卵泡数量及质量的临床研究越来越多，并发症较少，未引起其他不适，疗效显著。本研究拟通过文献搜集的方式对中医药干预卵巢储备功能减退的临床疗效进行循证学分析，探究其有效率，从而为临床治疗卵巢储备功能减退用药制定合理的研究方案。

1 资料及方法 1.1 资料来源

计算机搜索国内外数据库。研究类型：临床随机对照试验（RCT）及半随机对照试验，采用或不采用盲法。试验对象选择明确依据中西医诊断标准：1）西医诊断标准^[3-4]：①年龄为18~40岁的女性；②连续2次月经第3天或者第2~4天抽血查内分泌，10 U/L＜促卵泡生成激素（FSH）＜40 U/L；2）中医诊断标准^[5-6]：主症：“月经不调”（包括月经后期、月经先期、月经先后不定期、月经过少、月经过多等）“不孕”“带下过少”“经断前后诸症”等，次症为各辨证论治的中医证候特点。干预措施：治疗组为单独运用中医药或者中医药疗法合并西药治疗；对照组为单独使用中医药疗法或者安慰剂对照。结局指标：主要结局指标：治疗后血清FSH或中医证候疗效。参考《中药新药临床研究指导原则》^[6]的相关标准，采用尼莫地平法[疗效分数=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%]判定中医证候疗效（痊愈、显效、有效、无效），痊愈：疗效指数≥95%；显效：70%≤疗效指数 < 95%；有效：30% < 疗效指数 < 70%；无效：≤30%。次要结局指标：血清促黄体生成激素（LH）或雌二醇（E₂）或FSH/LH或抗苗勒管激素（AMH）或阴道超声结果或临床有效率，并且有明确的纳入及排除标准，无语种及种族的限制。

1.2 文献排除标准

重复发表；缺乏原始数据及仅有摘要并获取全文无果；使用中药治疗前应用激素治疗或未提及是否有激素治疗药物史；仅通过药物治疗改善血清性激素为主要目的的临床研究；治疗周期少于3个月。

1.3 资料来源及检索方法

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库和PubMed、Cochrane Library、World Health Organization数据库，检索时间为各数据库建库至今，并手工检索灰色文献。利用NoteExpress软件进行文献查重，排除重复文献。对剩余文献由2名独立的研究人员阅读题目和摘要，若题目及摘要初步符合纳入标准，则进一步阅读全文，若不符合则剔除。最终明确纳入符合纳入标准的文献。

中文检索词包括：卵巢储备功能减退、卵巢储备功能低下、卵巢储备能力不足、卵巢低反应、卵巢功能低下、卵巢功能减退、卵巢反应低下、卵巢反应减退、DOR、中医药、中医、中药、中成药、汤药、针灸、拔罐、气功、太极拳、外治法、随机。英文检索词包括：poor ovarian response，decline in ovarian reserve，decline in ovarian reservation，ovarian reserve，Chinese medicine，traditional Chinese medicine，Taiji boxing，Chinese patent drug，acupuncture，Qigong，decoction。

1.4 资料提取

由2名研究人员分别独立提取资料，后进行交叉核对，如遇不同意见时讨论解决，必要时由第3位研究人员参与解决，最后达成共识。资料提取的内容包括研究内容、患者人口学特征、样本量、纳排标准、辨证类型、干预措施、对照措施、疗程周期、结局指标、不良事件等。

1.5 质量评价

使用Cochrane协作网的“偏倚风险评估工具”进行质量评估，其主要内容包括：采用并描述随机序列产生、描述分配方案的隐藏、是否对受试者施盲、是否对资料整理及结局评价者施盲、结果数据的完整性、是否有选择性报告、其他偏倚7个方面进行治疗评价，结果包括：低度偏倚（low risk）、高度偏倚（high risk）、不清楚（unclear）。

1.6 统计学分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1版统计软件进行Meta分析，计数资料效应量采用相对危险度（RR）表示，计量资料效应量采用均数差（MD）表示，两者均给出95%可信区间（CI）。采用I²检验进行异质性分析，若P＞0.10，I²＜50%，表示各研究间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量。若P≤0.10，I²≥50%，表示各研究间异质性较大，通过亚组分析或敏感性分析寻找导致异质性的可能原因，本研究通过治疗组不同中医证型进行亚组分析。若异质性过大或无法寻找数据来源时，仅进行描述性分析。采用漏斗图分析是否存在发表偏倚。

2 结果 2.1 文献检索结果

如表 1、图 1所示，初步检索得到相关文献740篇，其中英文84篇，中文656篇；剔除重复文献68篇；阅读题目及摘要后，筛选出82篇，下载并仔细阅读全文后，最终纳入18篇。

2.2 纳入研究的特征分析

纳入18项^[7-24]研究，共1 118名患者，均来自中国大陆地区。研究中病例数最多136例，最少40例。患者年龄23~39岁之间。病程最短1个月，最长3.5 a。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

纳入的18项研究中：1）随机方法：17项^[8-24]研究采用随机对照试验，评价low risk，1项^[7]采用门诊就诊顺序的半随机对照试验，评价为high risk；17项随机对照试验中，6项^{[8, 12-13, 15, 21, 23]}采用随机数字表法，1项^[17]采用整群抽样法，评价为low risk，余10项均仅提及随机字样，评价为unclear。2）盲法：仅1项^[7]研究采用单盲（盲结局评价者），评价为low risk，余17项均未提及是否采用盲法，评价为unclear。3）不完整结局报告：3项试验无病例脱落情况，评价为low risk，5项^{[7, 10-12, 21]}报道了治疗组及对照组均存在病例脱落及失访，1项^[19]报道资料缺失，均未纳入统计结果，2项^{[7, 18]}研究没有病例脱落及失访，均评为low risk，其余10项研究未提及是否存在病例数据的缺失，评价为unclear。4）5项^{[8, 10, 13, 19, 21]}研究进行治疗后1~3个月的临床随访，再次评价临床症状有无复发、妊娠率及血清性激素变化，评价为low risk，1项^[20]研究描述周期治疗中随访，视为无治疗后随访，其余12项研究未提及随访，评价为unclear。5）选择性结局指标：1项^[9]未报告事先拟定的“不良反应”结果，1项^[17]研究未报告预先设定临床疗效评价，均评价为high risk，16项研究未选择性报告结局，评价为low risk。6）其他偏倚：所有文献均交待了基线情况和可比性；所有文献纳入、排除标准均明确；1项^[9]研究报告无利益冲突，13项^{[8, 10-14, 16-22]}研究为博硕士论文，可归为无利益冲突，评价为low risk，其余4项未说明，评价为unclear。其方法学治疗评价如图 2。

2.4 中医药治疗卵巢储备功能减退临床有效性的Meta分析

因方法学质量等级较低，排除3篇^{[7, 17, 24]}进行Meta分析。最终纳入文献分为中药汤剂或颗粒剂对照西药激素及中药汤剂或颗粒剂联合西药激素对照西药激素组。中药汤剂或颗粒剂随机对照西药激素所纳入的文献辨证分析亚组分为肾虚血瘀证、肾虚肝郁证、肾虚证；中药汤剂或颗粒剂联合西药激素对照西药激素组亚组分为肾虚证、肝肾阴虚证、气血两虚证分别进行研究。

2.4.1 药物干预对FSH作用的Meta分析结果 2.4.1.1 中药汤剂或颗粒剂对照西药激素对FSH作用的Meta分析

其中10项研究^{[8-12, 14-15, 18, 21-22]}报告了中药对FSH的影响，因各组间异质性较低（I²=28%），采用固定效应模型，得出结论：中药对于改善FSH的效果优于西药激素，其结果具有统计学意义：MD=-1.66，95%CI（－2.20，－1.12），P＜0.000 01[肾虚血瘀证MD=-1.94，95%CI（－2.79，－1.10），P＜0.000 01；肾虚肝郁证MD=-1.24，95%CI（－2.01，－0.48），P=0.001；肾虚证MD＝－2.76，95%CI（－4.60，－0.92），P=0.003]。见图 3。

2.4.1.2 中药汤剂或颗粒剂联合西药激素对照西药激素对FSH作用的Meta分析

有5项^{[13, 16, 19-20, 23]}研究报告了中药汤剂对FSH的作用，因各组间无异质性（I²=0），故采用固定效应模型进行分析。结果显示中药联合西药激素在改善FSH方面效果优于西药激素，且具有统计学意义：MD：-3.12，95%CI（-3.47，-2.77），P < 0.000 01[肾虚证MD=-3.01，95%CI（-4.31，-1.72），P＜0.000 01，肝肾阴虚证MD=-3.86，95%CI（-6.23，-1.49），P＝0.001；气血两虚证MD=-3.11，95%CI（-3.48，-2.74），P＜0.000 01]。见图 4。

2.4.2 药物干预对E₂作用的Meta分析结果 2.4.2.1 中药汤剂或颗粒剂对照西药激素对E₂作用的Meta分析

有9项^{[8-12, 15, 18, 21-22]}研究报告了中药对E₂的作用疗效，因各组间异质性小（I²=0），故采用固定效应模型进行分析。结果显示中药在改善E₂方面效果优于西医激素药物，且具有统计学差异：MD=1.99，95%CI（0.44，3.53），P＝0.01[肾虚血瘀证MD=1.37，95%CI（-0.61，3.35），P＝0.17，表明肾虚血瘀证中药在改善E₂方面与西药激素无统计学意义；肾虚肝郁证MD=2.82，95%CI（-0.32，5.32），P＝0.03，表明肾虚肝郁证中药治疗卵巢储备功能减退疾病在改善E₂方面效果优于西药激素，且差异有统计学意义；肾虚证MD=6.57，95%CI（-7.20，20.34），P＝0.35，表明肾虚证类中药在改善E₂方面与西药激素无统计学意义]。

2.4.2.2 中药汤剂或颗粒剂联合西药激素对照西药激素对E₂作用的Meta分析

本组共纳入5个^{[13, 16, 19-20, 23]}研究，因其异质性较大（I²=95%），故采用随机效应模型。结果：肾虚证MD=16.75，95%CI（10.43，23.07），P＜0.000 01，表明肾虚证的中西医结合治疗在改善E₂方面效果优于西药激素，且具有统计学差异；肝肾阴虚证MD=-4.72，95%CI（-14.72，5.28），P=0.36，表明中药结合西药激素与两医激素在改善E₂方面效果无统计学差异；气血虚弱证MD=-6.08，95%CI（-8.18，-3.98），P＜0.000 01，表明西医激素在改善E₂方面效果优于气血虚弱证的中药结合西药激素，且有统计学差异。

2.4.3 药物干预对FSH/LH作用的Meta分析结果 2.4.3.1 中药汤剂或颗粒剂对照西药激素对FSH/LH作用的Meta分析

首先纳入8个^{[8-9, 11-12, 14-15, 21-22]}研究项目，异质性检验后I²=58%，P=0.02，选用随机效应模型，将此8项进行Meta分析后示：肾虚血瘀证中1项研究^[9]显示中药在改善FSH/LH方面效果优于西药激素，且有统计学意义[MD=-0.16，95%CI（-0.30，-0.02）]；1项研究^[8]显示在改善FSH/LH方面，中药与西药激素的效果比较无统计学意义[MD=0.19，95%CI（-0.13，0.51）]。肾虚肝郁证中，1项^[14]研究显示在改善FSH/LH方面西药激素与中药的效果比较无统计学意义[MD=0.59，95%CI（－0.39，1.57）]；1项^[18]研究显示西药激素在改善FSH/LH方面效果优于中药组，且有统计学意义[MD=0.27，95%CI（0.01，0.53）]；1项^[21]研究显示在改善FSH/LH方面西药激素与中药的效果无统计学意义[MD=-0.24，95%CI（-0.50，0.02）]；1项^[11]研究显示在改善FSH/LH方面中药与西药激素的效果无统计学意义[MD=-0.27，95%CI（-0.69，0.15）]；1项研究^[15]显示在改善FSH/LH方面中药与西药激素的效果无统计学意义[MD=-0.40，95%CI（-0.93，0.13）]。经过敏感性试验分析后，1项^[18]研究对整个研究影响较大，删除后统计学分析显示异质性较小，I²＜50%分析。肾虚证显示在改善FSH/LH方面西药激素与中药的效果无统计学意义[MD=-0.10，95%CI（-1.24，1.04），P=0.86]。

2.4.3.2 中药汤剂或颗粒剂联合西药激素对照西药激素对FSH/LH作用的Meta分析

本组共有3个研究报告FSH/LH的结果，因数量≤3个研究，不进行合并统计，结果为：MD_{HUANG XT 2014}=-1.16，95%CI（-1.78，-0.54）；MD_{LI HF2016}=-0.15，95%CI（-0.57，0.27）；MD_{QIAN YP2015}=-0.01，95%CI（-0.25，0.23），各研究结果提示中药联合西药激素在改善FSH/LH方面有优势。

2.4.4 药物干预对AMH作用的Meta分析结果 2.4.4.1 中药对照西药激素对AMH作用的Meta分析

本组纳入3项研究，数量≤3个研究，异质性较大（I²=71%），故不予合并，其Meta分析后示：1项^[8]研究显示中药与西药激素在改善AMH方面比较无统计学意义[MD=0.40，95%CI（-0.36，1.16）]；1项^[14]研究显示中药在改善AMH方面优于西药激素，且具有统计学意义[MD=1.04，95%CI（0.57，1.51）]；1项^[22]研究显示西药激素与中药在改善AMH方面无统计学意义[MD=-0.11，95%CI（-0.87，0.65）]。

2.4.4.2 中药联合西药激素对照西药激素对AMH作用的Meta分析

本组纳入1项^[13]研究，进行Meta分析后示：中药汤剂合并西药激素在改善AMH方面效果优于单纯西药激素，且有统计学意义。

2.4.5 中医证候疗效 2.4.5.1 中药对照西药激素的中医证候疗效的Meta分析

本组纳入6项^{[8, 10-12, 15, 21]}研究。因异质性检验I²=36%，故采用随机效应模型。结果显示：中药对照西药激素在中医证候疗效方面比较无统计学意义[RR=1.05，95%CI（0.95，1.17），Z=0.94（P=0.35）]。敏感性检验分析显示：剔除1项研究^[8]后I²=0，Z=2.04（P=0.04），RR=1.13，95%CI（1.00，1.28）与剔除前值不同，表明此研究对整个研究影响较大，可能与中药及西药激素对地区人群药物反应等不同影响，但也不排除作者录入数据时存在的问题，联系作者未果，如图 5。

2.4.5.2 中药联合西药激素对照西药激素的中医证候疗效的Meta分析

本组纳入4项^{[13, 19-20, 22]}研究。因其异质性较大（I²=74%），故采用随机效应模型，敏感性分析不明显。结果显示：中药联合西药激素在改善中医证候疗效方面优于单纯运用西药激素，且有统计学意义[RR=1.53，95%CI（1.14，2.04），Z=2.85（P=0.004）]。如图 6。

2.5 安全性评价

12项^{[7-8, 10-14, 16, 18, 20-22]}试验报告了不良事件的相关信息，其余均未提及。

2.6 发表性偏倚分析

各结局指标进行Meta分析纳入的文献均不足10篇，大部分研究样本量均不大，且都属于中国发表的文献；另一方面一部分文献未获得全文，可能存在发表偏倚。

3 讨论与总结

本研究中1篇文献采用非随机对照方法，其余17篇均采用随机对照试验，但随机隐匿方法大部分未进行描述；其次中药治疗尤其是中药汤剂治疗施盲难度较大，仅1项明确报告对结局评价者施盲。考虑本研究结局指标多为客观指标，未施盲对结果评价造成的偏倚较小；因各研究间存在异质性，因此分为中药汤剂或者颗粒剂对照西医激素，及中药联合西药激素对照同种激素药物两组分别进行研究。每种分类方法下按照辨证分型归类为不同的亚组。通过敏感性分析后，排除异质性较大的研究最后进行计数资料及计量资料、二分类变量及连续变量的Meta分析。本研究存在一定的异质性：一方面，纳入文献全部为网络下载文献，灰色文献及部分未能获取全文，存在一定偏倚；另一方面，纳入的文献多为小样本量，研究受均为中国地区等研究条件的限制，使得研究显得单一，不全面。未能进行发表偏倚的漏斗图检测，可能导致论证强度的降低。

综上研究表明，中药联合西药激素在改善卵巢储备功能减退方面具有一定的疗效。辨证论治进行中医药疗法在改善卵巢储备功能方面疗效较好，但其长期服用的安全性有待进一步大数据研究。当然，本研究纳入高质量文献较少，因此，需要更多高质量的随机对照试验予以验证，提高其科学性及客观性。