蛇床子（Fructus Cnidii）是伞形科植物蛇床[Cnidium monnieri（L.）Cuss.]的干燥成熟果实，别名野胡萝卜子、蛇米、野茴香。蛇床子药性辛、苦、温，有小毒，归肾经，其功效为杀虫止痒、燥湿祛风、温肾壮阳，主要应用于阴部湿痒、湿疹、疥癣；寒湿带下，湿痹腰痛；肾虚阳痿，宫冷不孕。《神农本草经》曰：“主男子阴痿湿痒，妇人阴中肿痛，除痹气。”现代临床上蛇床子以外用为主，主要应用于外科、妇科及皮肤科^[1]。近代对蛇床子中主要药效成分蛇床子素的研究较多，目前应用蛇床子素在治疗心脑血管系统、神经系统、内分泌系统以及免疫系统等疾病方面均具有良好的治疗作用^[2]。蛇床子素又名甲氧基欧芹酚，是蛇床子中含量最高的香豆素类成分，药理研究表明蛇床子素具有抗心律失常、抗血栓、抗骨质疏松、抗炎、抗氧化以及类激素样等多方面作用^[3-4]。

1 心脑血管系统

心脑血管疾病是全身性血管病变或系统性血管病变在心脏和脑部的表现，具有发病率高、致残率高、病死率高、复发率高、并发症多的特点，针对心脑血管疾病的药物大多数都缺乏组织特异性，且半衰期短，严重限制了药物的临床应用^[5]。蛇床子素是从中药中提取的一种具有生物学活性的简单香豆素衍生物，已被证明有多种药理学活性，并且在治疗心脑血管疾病上也具有一定的疗效。

1.1 心血管系统

研究发现蛇床子素具有舒张血管、降低血压、保护心脏及循环系统的作用。在动脉粥样硬化及血管成形术后再狭窄中，血管平滑肌的异常增生是其发生发展的关键性因素，而采用蛇床子素治疗后能够选择性地抑制血管平滑肌的增生，从而达到保护心脏的作用^[6]。蛇床子素舒张血管和降低血压的作用可能是通过拮抗Ca²⁺通道以及上调血管平滑肌环磷酸鸟苷（cGMP）的水平来实现的^[7]。此外，蛇床子素还能够减少心肌损伤，并提高心肌缺血再灌损伤后的心功能恢复。心肌缺血再灌损伤后，蛇床子素能显着增加超氧化物歧化酶（SOD），谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和过氧化氢酶（CAT）的活性，蛇床子素呈剂量依赖性，同时抑制损伤的心脏组织中脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和4-羟基壬烯酸（4-HNE）的形成。这些作用与促炎因子表达的减少、血清中抗炎细胞因子表达的增加以及高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和磷酸化IκB-α及NF-κB的表达抑制相关，由此说明Osthole对心肌缺血再灌注损伤的保护作用主要是由其抗炎和抗氧化活性介导的^[8]。此外，在异丙肾上腺素诱导的小鼠心肌纤维化模型当中，给予蛇床子素治疗后能够明显降低α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，降低Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原的含量，表明蛇床子素具有抗心肌纤维化的作用，其机制可能是通过抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）的表达来实现的^[9]。

1.2 脑血管疾病

中风是老年人常见的脑血管疾病，也是致死和永久性致残的主要原因，其主要表现形式是缺血性卒中。研究发现，在建立大鼠大脑中动脉闭塞/再灌注（MCAO/R）模型中，给予蛇床子素治疗后，能够显著改善大鼠脑梗死、海马神经元损伤和凋亡的发生，其作用是激活Notch信号通路，减少脑梗死面积，同时发现蛇床子素减少海马神经元损伤和凋亡呈剂量依赖性^[10]。此外，在皮质刺伤创伤小鼠模型中给予蛇床子素后，可以明显发现小鼠神经功能得到改善，减少了巨噬细胞/小胶质细胞和中性粒细胞的浸润，降低炎症细胞因子的水平，表明蛇床子素通过抑制炎症和凋亡来减少神经外科手术后所导致的脑损伤的发生^[11]。

2 中枢神经系统

蛇床子素对中枢神经系统退行性疾病，诸如阿尔茨海默症、帕金森病等有治疗作用。帕金森病是老年人常见的一种中枢神经变性疾病，发病后黑质部位多巴胺合成减少，从而抑制乙酰胆碱的功能降低，出现乙酰胆碱与多巴胺失衡，从而出现震颤麻痹。研究表明，蛇床子素对帕金森病细胞模型有保护作用，其机制可能是通过降低Bax/Bcl2的比值来减少神经元的凋亡，并且减少细胞色素C的释放来调控能量代谢，从而发挥保护多巴胺能神经元的作用^[12-13]。

蛇床子素还能改善小鼠的记忆获取和方向辨别能力，提高小鼠学习记忆的作用，其机制可能与降低脑海马区和皮层区β-淀粉样肽（Aβ）的含量有关，同时蛇床子素能够上调miR-107的表达，从而促进细胞存活，减少乳酸脱氢酶（LDH）的释放，抑制细胞凋亡^[14]。

机械性脑损伤是中枢神经系统常见的神经系统疾病，其致死率和致残率较高，在机械性脑损伤的情况下，神经元死亡导致神经功能的丧失，迄今为止还没有较有效的方法来恢复机械性损伤引起的神经缺陷。然而在皮质刺伤脑损伤的小鼠模型中，采用蛇床子素进行治疗后可以促进内源性神经干细胞增殖和神经元恢复，增加损伤区域及海马区的神经元数量，其作用机制可能是由Notch通路来介导的^[15]。

3 内分泌系统 3.1 抗女性绝经后骨质疏松作用

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，是最常见的代谢性疾病之一，其特征主要是骨组织的低骨量和微结构退化以及骨脆性和骨折易感性^[16]。绝经后骨质疏松是由于雌激素缺乏导致骨量减少及骨组织结构变化而导致的代谢性骨骼疾病，它的发生伴随着大规模的全球健康问题，可导致50岁以上的妇女因不同的骨骼问题而死亡^[17]。绝经后骨质疏松引起的骨流失占全年骨质流失的3%~5%，且主要是由于雌激素水平的显著降低而导致的^[18]。骨质疏松的发病机制是成骨细胞（OB）介导的骨形成与破骨细胞（OC）介导的骨吸收之间的平衡失调而造成的，主要表现为骨形成减少和骨吸收增加。因此，增加骨形成和减少骨吸收是治疗骨质疏松的经典疗法之一^[19]。实验研究表明蛇床子素可用于绝经后骨质疏松症的治疗，同时研究其作用的通路，主要包括骨保护素/受体激活剂核因子κB配体（OPG/RANKL）、细胞外信号调节激酶/c-Jun N末端激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/JNK/MAPK）、雌激素受体（ER）、骨形态发生蛋白（BMP）、转化生长因子（TGF）-β、Wnt/β-连环蛋白和Notch信号通路^[20]。

3.2 激素样作用

蛇床子具有激素样作用^[21]，在环磷酰胺所致生殖系统损伤的小鼠模型中，给予蛇床子素可增加小鼠血清睾酮含量，同时雄激素受体的表达含量也有所升高，表现出雄激素样作用^[22]；蛇床子素还能提高去势大鼠雄激素、促性腺激素含量以及一氧化氮合酶（NOS）的活性，提示蛇床子素具有雄激素样作用和促性腺激素样作用^[23]。此外，蛇床子素还具有雌激素样作用^[24]，在采用MCF-7细胞增殖实验中发现蛇床子素具有强烈刺激MCF-7细胞增殖的作用，同时增加雌激素受体调节的ERα，孕酮受体（PR）和PS2 mRNA表达水平。所有这些作用均被特异性雌激素受体拮抗剂ICI 182、780显著抑制^[25]。在动物模型中采用去卵巢（OVA）大鼠，在给予蛇床子素后能够改善OVA大鼠性功能障碍，表明其具有一定的雌激素样作用^[26]。

4 免疫系统 4.1 抗炎作用

蛇床子素能够保护骨髓衍生的神经干细胞（BM-NSCs）免受氧化应激损伤，改善神经退行性疾病的炎症环境，并且可以增加磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）和磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），降低Bax/Bcl-2 mRNA的表达，其机制可能是通过PI3K/AKT信号通路^[27]。此外，在采用角叉菜胶制备的大鼠炎症模型中，给予蛇床子素后能够明显抑制炎症的发生，其作用的机制可能与通过抑制钙内流和升高cGMP的水平从而抑制一氧化氮（NO）、MDA和构建型一氧化氮合酶（cNOS）的活性相关，并且呈剂量依赖性^[28]。蛇床子素通过抑制体内和体外的炎症反应和细胞应激，可以显著改善胶原诱导的大鼠关节炎中炎症细胞的浸润，其机制可能是通过抑制基质金属蛋白酶（MMP）如MMP-1、MMP-3和MMP-13的表达以及降低血清中白介素（IL）-1β、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和IL-6有关^[29]。

4.2 抗过敏作用

研究发现蛇床子素对二硝基氟苯（DNFB）和苦草仁（PC）引起的接触性皮炎有一定的治疗作用。研究表明在采用70%乙醇提取蛇床子后得到其主要成分蛇床子素，采用DNFB和PC刺激小鼠引起接触性皮炎后，给予蛇床子素，结果显示能明显抑制小鼠搔抓行为，并且呈剂量依赖性，表明蛇床子素具有抗过敏的作用，可用于治疗过敏性疾病^[30]。此外，蛇床子素对哮喘小鼠具有一定的抗过敏作用，在采用卵清蛋白导致的过敏性哮喘模型中，给予蛇床子素后可以显著改善过敏反应，降低IL-4、IL-5、IL-12等炎症因子的产生，同时还发现，树突状细胞和T细胞是蛇床子素抗过敏性哮喘的潜在靶细胞^[31]。

5 抗肿瘤作用

研究发现蛇床子素能够抑制肝细胞瘤（HCC）的增殖，诱导细胞周期停滞，触发DNA损伤和抑制HCC细胞系迁移。蛇床子素是通过下调MMP-2和MMP-9水平来抑制HCC细胞系的迁移，同时，还能抑制上皮间质转化（EMT），并且显著降低间充质N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达^[32]。据报道，蛇床子素对人神经胶质瘤也具有一定的治疗作用，在给予蛇床子素后发现蛇床子素能够明显抑制胶质瘤细胞系U87细胞的增殖并加速细胞凋亡，此外，还发现U87细胞中miR-16表达升高、MMP-9表达水平降低^[33]。不仅如此，蛇床子素对乳腺癌也具有一定的治疗作用^[34-35]，蛇床子素作用于乳腺癌细胞后，采用噻唑蓝（MTT）和5-溴脱氧尿嘧啶核苷（BrdU）测定细胞增殖，结果显示蛇床子素干预后能够降低细胞增殖和侵袭，同时蛋白免疫印迹（Western blot）和聚合酶链式反应（PCR）结果表明TβRII、Smad2、Smad3和Smad4蛋白或基因表达，并有效阻断TGF-β诱导的Smad2和Smad3磷酸化，表明其作用机制可能是通过TGF-β/Smads途径^[36]。Osthole诱导细胞FLICE样抑制蛋白（c-FLIP）表达的下调，并且c-FLIP的过表达显着阻断了Osthole和TRAIL联合治疗诱导的凋亡。此外，Osthole明显降低线粒体膜电位水平，并增加细胞色素c释放与Osthole和TRAIL联合治疗。因此，这些数据表明Osthole可能是一种有效的TRAIL增敏剂。

6 展望

蛇床子属于攻毒杀虫止痒药，是一种常见的中药，在临床上主要以外用为主，其药理作用已得到广泛的研究与应用。蛇床子素是蛇床子的主要药理成分，属于天然的香豆素类成分，目前已有大量实验结果表明蛇床子素具有多种药理学作用并且应用于临床研究，但是其作用机制尚未完全了解。本文对蛇床子素的主要药理作用及其相关机制进行了综述，但是，蛇床子素在体内的相关药代动力学的研究较少，今后可加大对蛇床子素在体内相关药代动力学的研究，进一步丰富药理作用的研究进展，为临床应用提供前期实验基础。