慢性心力衰竭为临床各种心血管疾病的终末阶段，在中国现实的临床医疗实践中，西药常规与中药联合应用治疗慢性心力衰竭日益普遍。补益强心片（国药准字Z20050077）主要由人参、黄芪、丹参、麦门冬、香加皮、葶苈子等组成，具有益气养阴、活血利水之效，被广泛应用于慢性心力衰竭的治疗。笔者基于临床随机对照试验，系统评价补益强心片联合西药常规治疗慢性心力衰竭的临床疗效与安全性，为临床应用提供一定参考。

1 资料与方法 1.1 文献纳入标准 1.1.1 研究类型

补益强心片联合西药常规与西药常规对照治疗慢性心力衰竭的随机对照试验（RCT），无论其是否采用分配隐藏或盲法；对于重复发表的文献，以数据报告完整的文献为准。

1.1.2 研究对象

1）纳入研究有明确的慢性心力衰竭诊断标准。2）心功能分级符合美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能评级。

1.1.3 干预措施

根据心力衰竭诊疗指南，对照组给予西药常规包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、利尿剂等治疗，试验组为补益强心片联合西药常规。

1.1.4 结局指标

1）左室射血分数（LVEF）。2）N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）。3）心功能疗效（NYHA）。4）Lee氏心力衰竭积分。5）明尼苏达心力衰竭生活质量量表（MLHFQ）评分等疗效指标，同时关注安全性指标。

1.2 文献排除标准

1）重复发表的文献。2）专家评述、个案报道、综述、药理实验、动物实验等。3）非QCT，或不能提取数据的研究，或研究设计欠科学，或试验数据分析不合理的文献。

1.3 文献检索策略及检索方法

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文期刊数据库（VIP）、万方期刊数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Embase、Web of Science和The Cochrane Library（2018年3期）中有关补益强心片治疗心力衰竭的RCT，检索时间均从数据库建库至2018年3月，并追索已检出文献的参考文献，查找灰色文献。文献检索语种限制为中、英文。中文检索词包括：心衰、心力衰竭、心脏衰竭、心功能不全、补益强心片。英文检索词包括：heart failure、cardiac failure、cardiac function insufficiency、Buyi Qiangxin Tablets、Buyi Qiangxin Pian、Strong Heart Piece。检索依据各数据库特点选择检索策略。

1.4 文献筛选及资料提取

由2名研究者独立检索文献，并阅读文题及摘要，对符合预先拟定纳入与排除标准的文献进行全文检索、下载，制定文献信息提取表，2名研究者同时录入并交叉核对。文献信息提取内容包括：第一作者、发表时间、样本量、心功能分级、干预措施、用药用量、疗程、结局指标及偏倚风险评价等相关内容，缺乏的资料尽量与作者联系予以补充。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价

采用Cochrane 5.1.0版手册^[1]推荐的针对RCT的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险，内容包括随机方法、分配隐藏、患者和实施者盲法、结局评价者盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚，纳入的文献按照上述7个条目进行文献偏倚风险汇总，并在RevMan分析软件中分别给出“低风险”、“不清楚”、“高风险”的判断。资料提取与文献质量评价如遇分歧，则咨询第三方协助裁定。

1.6 统计学方法

资料提取后采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3.3软件进行Meta分析。二分类资料采用风险比（RR）表示效应值，连续性资料采用均数差（MD）或标准均数差（SMD）表示效应值，均给出95%可信区间（CI）。纳入研究结果间的异质性采用Chi-square（χ²）检验进行分析（检验水准为α=0.05），同时结合I²定量判断异质性的大小。若各研究结果间无异质性（P＞0.10，I²≤50%），则采用固定效应模型；若各研究结果间存在异质性（P＜0.10，I²＞50%），则进一步分析其异质性来源，在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型，明显的临床异质性采用亚组分析或敏感性分析等方法进行处理，或采用描述性分析，发表性偏倚用漏斗图表示。

2 结果 2.1 文献检索结果

初检共获得相关文献72篇，通过逐层筛选，最终纳入7个RCT^[2-8]，均为中文文献，共计573例患者，文献筛选流程及结果见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征

纳入研究的基本特征见表 1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

纳入的7个RCT具体情况见表 2，评价结果见图 2，整体文献质量普遍存在较高风险。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 LVEF

纳入7个RCT^[2-8]，共573例患者，各研究间无统计学异质性（P=0.98，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析显示：加用补益强心片可进一步提高患者LVEF，差异有统计学意义[MD=4.31，95%CI（3.73，4.90），P＜0.000 01]（见图 2）。

2.4.2 NT-ProBNP

纳入4个RCT^{[2-4, 6]}，共393例患者，各研究间有统计学异质性（P＜0.000 01，I²=94%），采用随机效应模型进行Meta分析显示：加用补益强心片可进一步降低NT-ProBNP，差异有统计学意义[SMD=-2.02，95%CI（-3.02，-1.02），P＜0.000 1]，见图 3。

2.4.3 NYHA

本研究对纳入文献研究中的显效和有效统一为有效，无效和恶化统一为无效（下同）^[9]。纳入3个RCT^{[5-6, 8]}，共188例患者，各研究间无统计学异质性（P=0.44，I²=0%），采用固定效应模型进行Meta分析显示：加用补益强心片可进一步改善患者心功能，差异有统计学意义[RR=1.25，95%CI（1.09，1.43），P=0.001]，见图 4。

2.4.4 Lee氏心力衰竭积分

Lee氏心力衰竭积分内容包括呼吸困难、肺部啰音、浮肿、肝大、颈静脉充盈、胸片6项，每项根据疾病程度计0~4分，积分越高，病情越严重^[10]。纳入3个RCT^{[3-4, 6]}，共304例患者，各研究间无统计学异质性（P=0.95，I²=0%），采固定效应模型进行Meta分析显示：加用补益强心片可进一步降低患者Lee氏心力衰竭积分，改善患者心力衰竭症状，差异有统计学意义[MD=-1.09，95%CI（-1.36，-0.83），P＜0.000 01]，见图 5。

2.4.5 MLHFQ评分

纳入4个RCT^{[3, 5-7]}，共338例患者，各研究间无统计学异质性（P=0.93，I²=0%），采固定效应模型进行Meta分析显示：加用补益强心片可进一步改善患者生活质量，差异有统计学意义[MD=-10.90，95%CI（-13.12，-8.68），P＜0.000 01]，见图 6。

2.4.6 敏感性分析

Meta分析显示，补益强心片对心力衰竭患者LVEF、NYHA、Lee氏心力衰竭积分及MLHFQ评分的分析无临床异质性，改善患者心功能、临床症状及生活质量疗效确切；血浆NT-ProBNP水平的Meta分析异质性较高（P＜0.000 01，I²=94%），对该指标进一步分析发现临床异质性来源为研究者^[4]采用测量NT-ProBNP的度量单位不同，故采用SMD表示效应值；同时尝试固定效应模式及剔除该研究数据，Meta分析该指标结局未发生改变，提示加用补益强心片可进一步降低患者血浆NT-ProBNP水平。

2.4.7 不良反应

在纳入的7个RCT中，3个RCT^{[4, 6, 8]}未报道不良反应，3个RCT^{[3, 5, 7]}报道补益强心片未发生不良反应，另1个RCT^[2]虽未报道不良反应，但对治疗前后患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平进行对比分析，未见肾脏毒性（P＞0.05）。在纳入研究范围内，补益强心片是安全的。

3 讨论

中医学认为慢性心力衰竭属本虚标实、虚实夹杂，病机可用“虚”、“瘀”、“水”概括，基本证候特征可用气虚血瘀统驭，在此基础上可有阴虚阳虚的转化，常兼见痰、饮，故益气、活血、利水为心力衰竭的基本治疗大法。研究显示，在西药常规的基础上合理加用中药治疗，有助于改善慢性心力衰竭患者临床症状和生活质量，维持心功能，减少再住院率^[11-12]。补益强心片由人参、黄芪、丹参、麦门冬、香加皮、葶苈子等组成，具有益气养阴、活血利水之效；纳入研究的Meta分析表明，加用补益强心片可进一步改善心力衰竭患者临床症状、心功能及生活质量，临床疗效与既往加载中药治疗心力衰竭研究相似。

在本研究纳入的7个RCT中，只有2个RCT^{[2, 4]}采用“随机数字表法”进行随机分组，3个RCT^{[5, 7-8]}仅提及“随机”，并未明确描述随机序列生成方法，2个RCT^{[3, 6]}分别采用“治疗方法的差别”及“按住院前后”方法进行随机分组，存在高风险偏倚，所有RCT均未描述分配隐藏及盲法，故不能排除选择偏倚、测量偏倚、实施偏倚等多种可能，导致整体文献质量偏低。在纳入的研究范畴内，仅1个RCT^[4]观察疗程为8周，其他6个RCT均为4周，疗程偏短，且对药物不良反应报道不够充分。

就纳入的文献范围内而言，整体样本量偏小，随机分组、分配隐藏及盲法等试验设计欠规范，观察疗程偏短等因素可能影响分析结果，本研究结论尚需更多大样本、高质量研究进一步验证。此外，降低再住院率、病死率等心血管终点事件，提高远期生存率，是医生和患者共同关注的临床问题。规范试验设计，扩大样本量，延长随访时间，提高对药物不良反应及心力衰竭临床终点事件的关注度是下一步的重点研究方向。