膝骨关节炎是一种具有不同病因学但却有相似生物学、形态学及临床特征的疾病。膝骨关节炎在中医学属于“骨痹”范畴，病因是肝肾亏损，筋骨失荣并夹杂风寒湿痹。西医常用非甾体抗炎药（NSAID）和激素类药物治疗，但该类药物对心血管、胃肠道、人体免疫系统存在一定不良反应。中医治疗当以强筋骨、活血通络、消肿止痛，药效学研究证明，奇正消痛贴外部涂抹能抑制醋酸引起的毛细血管通透性增高；对二甲苯和角叉莱胶引起的水肿有明显的缓解作用。表明奇正消痛贴具有明显的抗炎和镇痛作用。近年来，已有大量临床报道中西药物治疗膝骨关节炎具有较好疗效，但有效性和安全性尚无循证医学证据支持，为了更全面、直观地评价药物疗效，本研究对收集的11种治疗措施疗效和安全性进行评价分析，旨在为临床合理、有效用药提供参考。

1 资料与方法 1.1 文献选择标准 1.1.1 纳入标准

资料的研究类型为治疗膝骨关节炎的中西药随机对照试验（RCT），无论是否使用隐藏、盲法；研究对象是膝骨关节炎患者，诊断标准中医参照《中医病症诊断疗效标准》、西医参照《骨关节炎诊治指南》；治疗组与对照组患者的基本资料、疾病病程和疾病的严重程度差异无统计学意义；以有效例数或有效率作为疗效评价指标，1）痊愈：症状消失，功能活动正常。2）显效：主诉症状减轻或消失，表现为用药部位肿消，痛止并且关节功能恢复。3）有效：主诉症状减轻表现为疼痛及肿胀减轻，关节功能基本恢复。4）无效：主诉症状无变化，肿痛症状并无好转，关节功能没有恢复。疗程≥1周。

1.1.2 排除标准

1）研究对象无明确的诊断标准或伴有膝骨关节炎症状。2）研究内容不符或重复发表。3）未设对照组或组间均衡性差，无可比性。4）理论综述，动物实验研究等。

1.1.3 结局指标

评价标准依据《骨关节炎诊治指南》和《中医病症诊断疗效标准》制定的骨关节炎疗效评定。主要结局指标为临床总有效率、最佳有效率；次要结局指标为症状积分、疼痛积分、ADR发生数等。

1.2 检索策略

通过计算机检索中国知网（CNKI）、维普（VIP）、万方（WF）、中国生物医学文献光盘数据库（CBMdisk）、Pubmed数据库，以“奇正消痛贴”、“双氯芬酸二乙胺乳膏”、“双氯芬酸钠片”、“玻璃酸钠”、“针灸疗法”、“氨基葡萄糖胶囊”、“玻璃酸钠+针灸疗法”、“玻璃酸钠+中药熏洗法”、“玻璃酸钠+倍他米松”、“玻璃酸钠+臭氧”、“玻璃酸钠+内服中药”、“膝骨关节炎”、“knee osteoarthritis”、“traditional Chinese medicine”为检索词，检索时限均为数据库建库至2016年7月。检索出相关文献451篇。

1.3 文献筛选与资料提取

按照纳入标准，制定资料提取表提取信息。主要内容包括作者及发表年份、研究对象、治疗措施、疗程、结局指标及不良反应等。由2名文献研究员独立筛选文献，通过剔除重复发表、阅读文献题目和摘要，筛除明显不相关文献，对RCT则阅读全文，以确定是否最终符合文献纳入标准。

1.4 文献质量评价

纳入研究的文献质量普遍较低，按照Cochrane Handbook提供的偏倚风险评估工具对纳入的RCT再进行方法学质量评价，主要有选择性偏倚、实施偏倚、报告偏倚等几方面内容。其包括：1）随机分配方法。2）分配方案隐藏。3）预后指标基线是否相似。4）纳入标准。5）是否采用盲法。6）是否有结局指标测量值。7）是否有依从性。8）是否有意向性治疗分析（ITT）。每条内容均有3个等级“是”、“不清楚”和“否”。回答“是”表明存在低偏倚风险，回答“否”表明高偏倚风险，回答“不清楚”表明不确定偏倚风险。质量评价由2位研究员独立进行并交叉核对，如遇分歧讨论解决。

1.5 统计学分析

应用R软件进行数据分析，计数资料采用优势比值比（OR）或相对危险度（RR），计量资料用加权均数差（WMD）或标准化均数差（SMD），如果对相同的变量采用不同的测量工具，则采用标准化均数差（SMD）进行分析, 对两者均以95%可信区间（CI）表示。基于贝叶斯理论框架运用MCMC方法对相关数据进行评估与处理，以P < 0.05和95%CI作为有统计学差异，并绘制各干预措施的网状关系图和排序图。

2 结果 2.1 文献检索及筛选情况

按照检索策略初检文献451篇，均为中文文献。借助文献工具NoteExpress v3.2查找重复题录的功能剔除重复文献41篇，纳入410篇；通过阅读文题和摘要后，剔除文献类型、研究设计、研究对象、治疗措施、结局指标等明显不符的文献284篇，纳入126篇；通过阅读全文剔除研究设计不符、治疗措施不符或描述不清、结局指标评定不符的文献100篇，最后共26篇文献[1-26]关于奇正消痛贴治疗膝骨关节炎的RCT纳入评价。文献筛选流程见图 1。

2.2 纳入研究基本特征

26篇文献共纳入患者3 484例，治疗组1 881例，对照组1 603例。患者性别不限，此病多发于中老年人群，患者年龄分布在35~86岁，疗程在1~4周。研究总臂数为54，均为双臂研究，共包括11种干预措施。为了更清晰表示干预措施间的关系，绘制网状Meta分析图。图中各顶点分别代表 11种治疗措施，直线的粗细表示各种干预措施最终纳入的研究数目（D与H，D与G研究数最多，其次是A与B、A与C，E与F、F与D、K与D研究数较少）。详见图 2。

2.3 纳入研究质量评价

26项RCT均采用Cochrane文献风险偏倚质量评估，26篇文献均提及使用随机方法，其中3篇有具体说明；纳入研究除1篇提及使用单盲法外，其他均未提及盲法和分配隐藏；22篇有详细的纳入标准；23篇描述研究人群的基线水平差异无明显统计学意义；26篇文献均未提及依从性问题和意向性治疗（ITT）分析。详细情况见表 1。

2.4 不同干预措施治疗膝骨关节炎网状Meta分析 2.4.1 11种干预措施治疗膝骨关节炎的有效性比较

以干预措施奇正消痛贴治疗膝骨关节炎作为参照比较，双氯芬酸二乙胺乳膏、双氯芬酸钠片、玻璃酸钠、氨基葡萄糖胶囊、玻璃酸钠+臭氧在治疗膝骨关节炎有效率方面的差异具有统计学意义（P < 0.05）；而针灸疗法、玻璃酸钠+针灸疗法、玻璃酸钠+中药熏洗法、玻璃酸钠+倍他米松、玻璃酸钠+臭氧、针灸+内服中药在治疗膝骨关节炎有效率方面的差异无统计学意义（P > 0.05）。详见图 3。

2.4.2 4种干预措施的亚组分析

本研究亚组有效性排序显示：玻璃酸钠组>奇正消痛贴组>针灸疗法组>针灸+内服中药组。虽各组及组间差异有统计学意义（P < 0.05），但因本研究纳入样本量较少，并不能完全反映出各组及组间有效性，有待更多大样本RCT数据支持。

2.4.3 收敛诊断图

从分析结果看，各干预措施的收敛诊断图缩减因子的中位值经过5 000次迭代计算后趋向于1并达到稳定；缩减因子的97.5%经5 000次迭代计算后趋向于1并达到稳定；经gelman.diag（results）语句命令PSRF值为1；提示本模型收敛程度满意。详见图 4。

2.4.4 轨迹和密度图

11种干预措施两两比较迭代次数设定为5 000及20 000的结果。各条MCMC链从起始部分已达到稳定融合，并且在后续计算中重叠面积占链波动范围的大部分，且肉眼不能识别单条链的波动，收敛程度满意。密度图为一种表现参数后验数值的分布形态图，其作用与轨迹图一致，均用于诊断模型的程度。曲线分布形态已接近正态分布，可判断n.adapt=5 000及n.inter=20 000下模型收敛程度满意。详见图 5。

2.4.5 11种干预措施柱状排序图

11种干预措施治疗膝骨关节炎疗效排序见图 6，可以看出J（玻璃酸钠+内服中药）方案疗效排名最佳，其次A（奇正消痛贴）方案，其他治疗措施排序依次为C（双氯芬酸钠片）方案、H（玻璃酸钠+中药熏洗法）方案、G（玻璃酸钠+针灸疗法）方案、E（针灸疗法）方案、B（双氯芬酸钠二乙胺乳膏）方案、D（玻璃酸钠）方案、K（针灸+内服中药）方案、I（玻璃酸钠+倍他米松）方案、F（氨基葡萄糖胶囊/片）方案排名最差。

2.4.6 安全性

在纳入的26项研究中，其中有6篇文献对奇正消痛贴进行了不良反应报告，有61例患者出现了不良反应，症状包括瘙痒、红疹、红肿、起水泡等。症状均较轻，停药后可自行恢复。其他10种干预治疗措施未见明确不良反应描述，暂不评价，还需相关研究数据证实。

3 讨论

基于贝叶斯理论对治疗膝骨关节炎的11种干预措施进行网状Meta分析，分析结果显示，各干预措施均能降低膝骨关节炎的发生，并且这11种治疗措施两两之间比较差异无统计学意义（P > 0.05）。网状Meta排序疗效最好的为玻璃酸钠+臭氧方案，其次为中药奇正消痛贴，最差的为氨基葡萄糖胶囊（片）。玻璃酸钠效果虽佳，但是以注射方式使用难免会有机械性的损伤，也未描述该药不良反应。值得注意的是中药奇正消痛贴疗效不仅显著，患者用后不良反应也较少见，主要为红疹、皮疹、瘙痒等症状较轻，停药后即可恢复正常。针灸疗法也是一种很好的治疗手段，不需要病人服药到体内，通过针刺指定的穴位、经络进而达到通调全身的脏腑功能，利用物理-生物效应对病位产生治疗作用，治疗损伤小，做好治疗用针卫生消毒基本无毒副作用。在大部分干预措施缺少直接比较的前提下，通过间接比较首次分析了两两比较结果，同时对11种干预措施的疗效进行排序，为研究者进一步研究提供线索，也为临床使用提供参考。

由于本研究纳入文献数量较少，样本量较小，整体研究质量普遍偏低，对基线特征中的随机方法、盲法、隐藏没有详细描述，治疗方式不同、给药剂量也有所差别，且研究中各种干预措施对诊断标准、结局指标也不一致，不可避免存在一定偏倚。

综上所述，11种干预措施治疗膝骨关节炎均有效，玻璃酸钠+臭氧疗法、奇正消痛贴、针灸疗法效果显著。因受纳入研究方法学质量限制，本研究结论还需多中心、大样本、高质量的临床RCT进行进一步评价。