特发性肺纤维化（IPF）年发病率约（4.6~16.3）/10万，患病率约（14.0~42.7）/10万，3/5年生存率分别约为57%、43%^[1]，严重危害人类生命健康。目前药物治疗仅吡非尼酮、尼达尼布被证实可延缓疾病进展^[2]，肺移植术后5年生存率约50%~56%^[1]。中药治疗IPF的临床试验逐渐增多，但能否延缓疾病进展尚不明确，本研究拟通过收集中药治疗IPF的随机对照临床试验（RCTs），对其有效性和安全性进行系统评价，为临床实践提供循证医学证据。

1 资料与方法 1.1 纳入和排除标准 1.1.1 纳入标准

1）研究类型：临床随机对照试验，无论是否采用盲法，语种不限。2）研究对象：符合美国胸科协会（ATS）/欧洲呼吸学会（ERS）/日本呼吸学会（JRS）/拉丁美洲胸科学会（ALAT）或中华医学会呼吸病学分会等制定的IPF诊断标准，年龄、性别、国籍、种族不限。3）干预措施：试验组使用中药（或联合西药）治疗，对照组使用安慰剂（或西药）治疗，治疗周期≥6月。中药治疗包括中药饮片或中药制剂（如注射剂、片、丸、散、膏、丹等）。4）结局指标：肺功能[用力呼气量（FVC）、肺总量（TLC）、肺弥散功能（DLCO）]、动脉氧分压（PaO₂）、运动耐量[6 min步行试验（6MWD）]、生活质量[圣乔治呼吸问卷（SGRQ）评分]、症状（咳嗽、呼吸困难）及不良反应发生率。

1.1.2 排除标准

1）动物实验、综述、理论探讨、经验总结、个案报道。2）试验组联合中医外治法，如针灸、推拿、拔罐、穴位贴敷、离子导入等。3）重复发表的文献。

1.2 检索策略

计算机检索The Cochrane Library、Pubmed、EMbase、科学引文索引（SCI）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中文科技期刊全文数据库（VIP），检索时间均为从建库至2016年8月。采用主题词和自由词相结合的方式检索，英文检索词包括Chinese medicine、Chinese herbal medicine、traditional Chinese medicine、TCM、integrated traditional and western medicine、idiopathic pulmonary fibrosis、IPF、cryptogenic fibrosing alveolitis等，中文检索词包括中医、中药、中西医、特发性肺纤维化、特发性肺间质纤维化、隐源性致纤维化性肺泡炎等。

1.3 文献筛选、资料提取和质量评价

两位评价者分别进行文献纳入、排除及数据提取，提取内容包括第一作者、发表时间、干预措施、对照措施、结局指标、疗程等，采用Cochrane偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，包括随机方法、分配方案隐藏、盲法（研究者、受试者、结果测量者）、结果数据的完整性、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。遇到分歧时进行讨论，必要时交由第三方仲裁。

1.4 统计学处理

采用Cochrane协作网提供的RevMan5. 3软件进行统计分析，计数资料采用相对危险度（RR）及其95%可信区间（95%CI）表示，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95%CI表示，根据异质性检验结果，当P＞0.1、I²≤50%时，采用固定效应模型，反之采用随机效应模型，当数据无法合并时采用描述性分析，采用“倒漏斗”图评估潜在的发表偏倚。

2 结果 2.1 检索结果

初步检索到文献446篇，共纳入研究17篇（均为中文文献），文献检索流程及结果见图 1。

2.2 纳入研究的基本特征和方法学质量评价

17篇RCTs文献共纳入1 113例患者，其中试验组558例（50.13%），对照组555例（49.87%）。研究设计类型包括：中药（±辅助治疗）/西药（±辅助治疗）（5篇），中药+西药（±辅助治疗）/西药（±辅助治疗）（12篇）。研究的基本特征见表 1。

纳入的所有研究均提及随机，其中2项研究采用了随机数字表^{[19, 22]}，1项研究采用了分层随机^[21]，1项研究采用了抽信封随机^[9]，其余13项研究均未描述随机序列如何产生。所有研究均未提及方案分配隐藏和盲法使用情况，未进行样本量估算。3项研究提及失访和退出情况并描述原因^{[7, 21-22]}，仅1项研究使用了意向性治疗分析^[22]，其余研究未提及病例退出、失访、剔除信息。所有研究均因信息不全而不清楚是否存在其他偏倚来源。

2.3 Meta分析结果 2.3.1 肺功能 2.3.1.1 FVC

5项研究^{[9，16，18，21-22]}（278例患者）评估了FVC%pred，异质性检验P=0.07、I²=53%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓FVC下降比较，试验组优于对照组（MD=4.46，95%CI：1.87，7.04，P=0.000 7），差异有统计学意义；亚组分析，中药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=7.20，95%CI：1.26，13.14，P=0.02），中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=4.02，95%CI：1.09，6.94，P=0.007），差异均有统计学意义。

2.3.1.2 TLC

6项研究^{[6，11-12，18，21-22]}（293例患者）评估了TLC%pred，异质性检验P=0.90、I²=0%，采用固定效应模型统计分析。汇总分析，延缓TLC下降比较，试验组优于对照组（MD=2.33，95%CI：0.54，4.12，P=0.01），差异有统计学意义；亚组分析，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=2.38，95%CI：0.57, 4.19，P=0.01），差异有统计学意义，中药（±辅助治疗）组虽高于西药（±辅助治疗）组（MD=0.64，95%CI：-10.31, 11.59，P=0.91），但差异无统计学意义。

2.3.1.3 DLCO

10项研究^{[6, 9, 11-12, 16-19, 21-22]}（608例患者）评估了DLCO%pred，异质性检验P=0.005、I²=62%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓DLCO下降比较，试验组优于对照组（MD=3.90，95%CI：1.90，5.90，P=0.000 1），差异有统计学意义；亚组分析，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=3.66，95%CI：1.57，5.75，P=0.000 6），差异有统计学意义，中药（±辅助治疗）组虽高于西药（±辅助治疗）组（MD=5.48，95%CI：-2.35，13.30，P=0.17），但差异无统计学意义。

2.3.2 PaO₂

10项研究^{[6, 11-12-14, 16-17, 19, 21-22]}（601例患者）评估了PaO₂（mmHg），异质性检验P＜0.1、I²=88%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓PaO₂下降比较，试验组优于对照组（MD=4.59，95%CI：2.63，6.55，P＜0.01），差异有统计学意义；亚组分析，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=4.71，95%CI：2.70，6.73，P＜0.01），差异有统计学意义，中药（±辅助治疗）组虽高于西药（±辅助治疗）组（MD=1.80，95%CI：-5.91，9.51，P=0.65），但差异无统计学意义。

2.3.3 6MWD

2项研究^[20-21]（74例患者）评估了6MWD，异质性检验P=0.01、I²=85%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，延缓6MWD下降比较，中药+西药（±辅助治疗）组虽多于西药（±辅助治疗）组（MD=30.52，95%CI：-8.80, 69.83，P=0.13），但差异无统计学意义。

2.3.4 SGRQ评分

3项研究^{[16, 20, 22]}（160例患者）评估了SGRQ评分，异质性检验P=0.36、I²=3%，采用固定效应模型统计分析。汇总分析，减少SGRQ评分比较，中药+西药（±辅助治疗）组优于西药（±辅助治疗）组（MD=-7.62，95%CI：-11.21，-4.03，P＜0.01），差异有统计学意义。

2.3.5 症状 2.3.5.1 咳嗽

5项研究^{[6, 8-9, 11-12]}（277例患者）评估了咳嗽积分，异质性检验P=0.02、I²=65%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，减少咳嗽积分比较，试验组优于对照组（SMD=-0.47，95%CI：-0.88，-0.05，P=0.03），差异有统计学意义；亚组分析，中药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（SMD=-0.61，95%CI：-1.28，0.05，P=0.07），中药+西药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（SMD=-0.26，95%CI：-0.67，0.16，P=0.22），但差异均无统计学意义。

2.3.5.2 呼吸困难

3项研究^[19-21]（194例患者）评估了呼吸困难积分，异质性检验P＜0.1、I²=90%，采用随机效应模型统计分析。汇总分析，减少呼吸困难积分比较，中药+西药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（SMD=-0.23，95%CI：-1.24，0.78，P=0.66），但差异无统计学意义。

2.3.6 不良反应

7项研究^{[6, 10-12, 20-22]}（338例患者）比较了不良反应发生率，异质性检验P=0.20、I²=30%，采用固定效应模型统计分析。汇总分析，不良反应发生率比较，试验组低于对照组（RR=0.41，95%CI：0.21，0.78，P=0.007），差异有统计学意义；亚组分析，中药（±辅助治疗）组低于西药（±辅助治疗）组（RR=0.19，95%CI：0.05，0.67，P=0.010）差异有统计学意义，中药+西药（±辅助治疗）组虽低于西药（±辅助治疗）组（RR=0.60，95%CI：0.28，1.32，P=0.20），但差异无统计学意义。

2.3.7 发表偏倚分析

10篇RCTs文献比较了试验组与对照组的DLCO，对DLCO%pred MD值的标准误进行倒漏斗图分析，未见明显不对称，见图 2。

3 讨论

IPF预后不良，诊断后中位生存期约2~3 a，肺功能（FVC、TLC、DLCO）、PaO₂、SGRQ评分、6MWD和咳嗽、呼吸困难症状等指标与其预后高度相关，是IPF死亡的独立风险因素^[23-25]。IPF药物治疗选择少，2015年ATS/ERS/JRS/ALAT临床指南已明确不推荐糖皮质激素和N-乙酰半胱氨酸^[4]。基础研究提示中药可通过调节细胞因子网络、改善氧化/抗氧化失衡、抑制细胞外基质沉积、调节细胞凋亡等机制^[26-28]抗肺纤维化，但中药治疗IPF是否可以临床获益尚不公认。辨证论治是中医临床的核心，病、人同治更易达到阴阳平衡，故中医治疗理法方药丰富灵活，本研究纳入的17项研究认为IPF虚实夹杂，虚以气虚、气阴两虚为主，实以痰瘀内阻居多，治法既包括扶正（如益气、养阴），又兼有祛邪（如化痰、活血），虽多以活血为首要，但法、方、药各异。

Meta分析结果，汇总分析，与对照组比较，试验组可延缓肺功能（FVC、TLC、DLCO）下降，维持氧合（PaO₂）和生活质量（SGRQ评分），改善咳嗽症状，但不能延缓运动耐量下降和改善呼吸困难症状，不良反应发生率低；亚组分析，与对照组比较，中药联合西药治疗可延缓FVC、TLC、DLCO下降，维持PaO₂水平和SGRQ评分，单纯中药治疗仅能延缓FVC下降。虽然理论和基础研究均提示抗炎、抗氧化可抑制肺纤维化，但其临床试验证实失败，本研究提示，对比糖皮质激素或抗氧化剂治疗，单纯中药治疗IPF也未能获益，但中药联合西药治疗可延缓IPF疾病进展，推测原因，联合治疗更体现病、人同治原则，可能有协同、扩大抗炎或抗氧化效应，是否能激活其他抗纤维化机制，仍有待深入研究。

限于纳入文献试验设计，本系统评价结论尚存在一定局限性：1）文献中缺乏中药与安慰剂对照，不能准确评估单纯中药治疗IPF的有效性。2）仅2项研究治疗周期＞6月，不能准确评估长期中药联合西药治疗IPF的安全性。3）纳入的各项研究“疗效判定标准”不同，不能准确评估中药联合西药治疗IPF的有效率。4）纳入的各项研究受试者均为中国人，不能准确评估中药联合西药治疗IPF对其他人群的有效性和安全性。

综上，观察疗程≥6月研究结果显示，对比糖皮质激素或抗氧化剂，中药联合西药治疗≥6月可延缓IPF患者肺功能下降，维持氧合和生活质量，安全性较好，单纯中药治疗未能获益，但限于纳入试验的质量控制差异，本系统评价结论尚存在局限性。