缓慢性心律失常是临床常见疾病, 以心室率低于60次为特征, 包括窦性缓慢性心律失常、房室交界性心率、心室自主心率、传导阻滞(包括窦房传导阻滞、心房内传导阻滞、房室传导阻滞)等疾病, 主要临床表现与心动过缓程度相关, 轻者仅出现心悸不适, 重者可出现黑曚、意识丧失、晕厥等, 甚至心源性猝死。西医治疗方式以药物治疗和介入治疗为主, 其中常用的药物有阿托品、异丙肾上腺素等; 药物治疗作用有限时, 需要安装临时或永久性起搏器, 以减少猝死发生率。虽可以纠正心率和心律的异常, 但是多数患者尤其是高龄老年患者, 由于机体衰老及脏器功能减退、耐受力、免疫力下降等原因, 可能会出现各种术中、术后难题, 如术中穿刺困难, 术后囊袋血肿、感染, 起搏器综合征, 术侧颈肩不适等, 有心悸不适出现^[1], 对患者生存质量产生影响。该病归属于中医"心悸"、"怔忡"、"胸痹"、"迟脉证"等范畴, 并认为, 心阳不振、下焦阴寒上逆是该病主要病机, 治疗以辨证论治为主, 益气温阳为大法, 通过鼓舞心阳, 振奋心气, 从而达到治疗该病的目的, 麻黄细辛附子汤为伤寒论中经典名方, 主要应用于太阳少阳两感证, 现已推广应用到缓慢性心律失常的治疗中。本研究即立足于麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常的随机对照试验(RCT)文献, 并总结其有效性与安全性, 以期对麻黄细辛附子汤的临床推广应用有一定帮助作用。

1 资料与方法 1.1 文献来源

计算机与手工检索相结合, 全面检索国内公开发表的文献, 数据库包括中国生物医学文献数据库光盘版(CBMD)、中国知网(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP)、PubMed、Medline、EMbase、Cochrane Library等, 时间限定为2000年1月-2017年4月, 数据库未检索到的文献通过手工检索加以补充。中文检索词:麻黄附子细辛汤、麻黄细辛附子汤、缓慢性心律失常、窦性心动过缓、房室传导阻滞、病态窦房阻滞、临床比较、临床观察、临床评价、随机对照试验, 英文检索词:Mahuangxixinfuzi decoction、Mahuangfuzixixin decoction、bradycardia arrhythmia、sinus bradycardia、atrioventricular block、sick sinus block、clinical observation、radomized controlled进行检索。

1.2 纳入标准

1) 文献起止时间2000年1月-2017年4月。2)研究类型:符合RCT或半随机临床对照试验。3)研究人群:确诊为慢性缓慢性心律失常的患者, 性别年龄不限。4)干预措施:治疗组采用麻黄细辛附子汤加减为主的各种制剂或自拟方或中药辨证加减方或配合西医疗法, 对照组为西医常规疗法。5)结局指标:包含综合疗效、心率改善、中医证候改善等。

1.3 排除标准

1) 非RCT。2)综述、动物实验。3)临床验案、重复发表、数据不完整、数据有误的文献。

1.4 资料提取

由2名研究者独立进行资料检索, 数据提取、筛选, 并进行文献质量评价, 不一致处进行协商或者通过第3名研究者参与讨论, 重复发表的文献选取1篇纳入, 主要按照作者、发表年份、期刊名称、基础疾病、病程、年龄、样本量、干预措施、疗程、疗效参考标准、疗效指标、不良反应等进行双人录入, 并进行一致性检验。

1.5 统计方法通过Cochrane

协作网免费提供的RevMan5.3软件分析, 根据结局指标的性质, 二分类变量采用相对危险度(RR)表示, 对连续性变量采用均差(MD)表示合并效应量, 两者均以95%可信区间(CI)表示。各临床研究的异质性检验采用卡方检验, 若P>0.10, 且I₂ < 50%, 表示异质性较小, 采用固定效应模型进行数据合并; 反之, P ≤ 0.10, I₂ ≥ 50%, 提示异质性较大, 需要进行异质性处理和分析, 如果异质性无法消除, 采用随机效应模型合并数据; 根据临床或方法学差异, 采用亚组或敏感性分析, 分析异质性来源。P < 0.10者, 认为具有统计学意义。

2 结果 2.1 文献检索过程

见图 1。

2.2 纳入文献基本情况

本研究初筛文献3 330篇, 根据纳排标准剔除不符文献后, 共纳入文献19篇^[2-20], 共1 530例患者, 治疗组841例, 对照组689例, 纳入各研究中患者性别、年龄、病程等无统计学差异(P>0.05), 具有可比性, 见表 1。

2.3 文献偏倚风险评估

对纳入研究进行偏倚风险评估, 主要依照Cochrone协助网推荐的文献风险偏倚评价方法进行质量评价, 包括:随机序列生成、分配隐藏、对患者和医生实施盲法、测量数据的完整性、结果数据不完整、选择性研究结果报告、其他偏倚来源等7个方面。其中只有1篇^[8]未提到随机, 其余14篇^{[3, 5-7, 9-12, 14-15, 17-20]}均提到随机, 但未描述随机具体方法, 2篇^{[2, 4]}采用随机数字表格法, 1篇^[13]采用随机数字法, 1篇^[16]采用就诊日期单双日进行分组, 所有文献均未描述是否使用分配隐藏法; 由于药物特性, 所有文献未使用盲法; 只有1篇^[13]文献提及失访与脱落, 其余文献未描述失访与退出, 见图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 总疗效评价

研究仅1篇^[11]未进行临床总疗效的描述, 故不纳入临床疗效Meta分析, 研究^{[2-10, 12-20]}均进行临床总疗效分析, 提取相关数据并进行合并, 经异质性检验, 结果显示:各研究间无统计学异质性(P=0.96, I²=0%), 故采用固定效应模型进行Meta分析。综合结果:RR=1.30, 95%CI[1.23, 1.38](P < 0.000 01), 各组间差异有统计学意义, 提示麻黄细辛附子汤加减组临床总疗效优于对照组, 见图 3。

2.4.2 治疗后基础心率比较

2个研究^{[3, 15]}进行了治疗后基础心率的统计, 提取、合并数据后进行Meta分析, 并进行异质性检验, 结果显示:各研究间无统计学异质性(P=0.96, I²=0%), 进行固定效应模型进行数据分析。综合结果显示:MD7.87, 95%CI[6.47, 9.26](P < 0.000 01), 组间差异具有统计学意义, 提示麻黄细辛附子汤组治疗后的基础心率优于对照组, 见图 4。

2.4.3 最低心率比较

有5个研究^{[2, 4, 7, 11, 12]}进行了最低心率的统计, 研究间有统计学异质性(P=0.000 8, I²=79%), 采用随机效应模型进行数据分析, 结果显示:MD6.45, 95%CI[4.72, 8.18](P < 0.000 01), 组间差异具有有统计学意义, 提示麻黄细辛附子汤组治疗后的最低心率优于对照组, 见图 5。

2.4.4 平均心率比较

7个研究^{[2, 4-5, 7, 11-12, 16]}进行了平均心率的比较, 经异质性检验, 各研究间无统计学异质性(P=0.35, I²=11%), 采用固定效应模型分析, 结果:MD7.20, 95%CI(6.23, 8.16)(P < 0.000 01), 组间差异有统计学意义, 提示麻黄细辛附子汤组治疗后的平均心率优于对照组, 见图 6。

2.4.5 静息心率比较

4个研究^{[2, 4, 7, 11]}进行了静息心率的比较, 经异质性检验, 各研究间有较明显统计学异质性(P=0.05, I²=63%), 采用随机效应模型, 结果:MD8.03, 95%CI[6.52, 9.54](P < 0.000 01), 提示麻黄细辛附子汤组治疗后静息心率的改善方面优于对照组, 见图 7。

2.4.6 中医证候疗效比较

2个研究^{[2, 13]}进行了中医证候疗效的比较, 经异质性检验, 各研究间有统计学异质性(P=0.03, I²=78%), 采用随机效应模型分析, 结果RR=1.47, 95%CI[0.94, 2.30], P=0.09 < 0.10), 具有统计学差异, 提示:麻黄细辛附子汤组治疗后在改善中医证候方面优于对照组, 见图 8。

2.5 发表性偏倚

以临床总疗效做倒漏斗图形, 结果该图显示左右不对称, 提示存在一定的发表性偏倚, 见图 9。

2.6 敏感性分析

通过变换效应模型对统计结果出现异质性的研究进行敏感性分析, 部分研究所得到的结果与原有效应量发生改变, 考虑研究干预措施、研究对象病情轻重、试验方法学质量等对Meta分析结果造成异质性较大。

2.7 不良反应

6篇文献^{[3, 5, 11-13, 16]}均提到了不良反应, 2篇^{[5, 13]}研究提到未见明显不良反应; 1篇^[3]研究过程中, 治疗组出现1例恶心, 未予处理, 症状自行消失; 1篇研究^[11]治疗组1例出现轻度恶心, 1例口干, 未经特殊处理缓解; 1篇研究^[16]中两组出现局部静脉注射部位疼痛各3例, 对症处理后好转, 两组均未见其他不良反应; 1篇研究^[12]治疗组服药后出现恶心、上腹不适2例, 对症处理后好转, 且治疗组的不良反应发生率显著低于对照组。

3 讨论 3.1 疗效性讨论

缓慢性心律失常属于中医讲的"心悸"、"怔忡"、"胸痹"、"虚劳"、"迟脉"等范畴, 临床主要表现为胸闷气短、心悸不适、恶寒怕凉、四肢不温, 舌质淡苔白, 脉迟弱, 严重者突然大汗淋漓, 四肢厥逆, 面色苍白, 脉微欲绝等亡阳表现, 其主要病机为心阳不振、阴寒内盛。麻黄细辛附子汤具有温散少阴寒邪的功效, 临床上多用此方加减治疗治疗该病。麻黄细辛附子汤首见于《伤寒论·少阴病篇》, 如"少阴病, 始得之, 反发热, 脉沉者, 麻黄细辛附子汤主之", 病机为少阴、太阳两经同时感受寒邪、阳气受损, 故症既有"脉沉"之少阴直中之象, 又有"反发热"之太阳表寒之征, 该病列于少阴病篇, 其感寒则以少阴经为主。足少阴经者肾也, 且《素问·五脏生成篇》中提到:"心之合脉也, 其荣色也, 其主肾也, "下焦阴寒内盛, 浊阴上逆, 则心阳不振即可出现"胸痹"、"心悸", 即《金匮要略》中"所以胸痹心痛者, 以其阴弦故也", 故从病机角度分析麻黄细辛附子汤对于治疗缓慢性心律失常较为合拍; 从药物组成分析:麻黄发汗解表, 宣通肺气, 肺朝百脉, 附子温肾脏之阳气, 细辛辛温熊烈通经, 三药合用通达心阳共奏温振心气之功。

结合Meta分析结果, 麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常在改善患者平均心率、最低心率、最快心率、基础心率、中医证候等方面有一定疗效。

3.2 安全性讨论

6项研究报道了不良反应, 均未出现严重肝肾不良反应, 麻黄细辛附子汤加减组出现1例恶心^[3], 1例轻度恶心、1例口干^[11], 2例服药后出现恶心、上腹不适^[12], 3例注射局部疼痛^[16], 都未予特殊处理, 自行缓解, 提示麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常安全性较高。

3.3 问题与不足

鉴于本研究大样本研究较少、文献质量整体偏低, 导致对Meta分析结果有一定干扰作用, 且纳入研究多为阳性试验, 不排除发表偏倚较高的可能, 在一定程度上会影响到结果的可靠性。并且, 各文献中对中医证型、症候分类描述尚不够详细, 对研究结果的不完整造成影响。因此, 为得到更稳定、可靠的结论, 亟需设计严谨、大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验。