加拿大心脏病学会颁布的2017年高血压管理指南提出了对心血管疾病患者管理的新建议, 同时也说明了心血管疾病的难愈性与广泛性^[1]。心血管疾病时时刻刻威胁着人类的健康, 医学领域致力于寻找更加有效与安全的治疗手段, 但是由于西药的不良反应明显、手术风险及花销高等因素, 中医治疗展现出其特有的优势^[2]。现代研究表明, 传统中药及中药制剂同样含有保护心脑血管、扩冠的有效成分^[3]。当归四逆汤源于伤寒名家张仲景的《伤寒论》, 主治厥阴伤寒之证, 对素体阳虚, 气血痹阻, 寒凝心脉的心血管疾病有显著疗效。

1 理论基础

《伤寒论》曰:"手足厥寒, 脉细欲绝者, 当归四逆汤主之。"当归四逆汤的组成为:当归、桂枝、芍药、细辛、甘草、通草、大枣, 原方主治营血亏虚, 寒凝阻络之证。但是由于其组方的严谨与巧妙性, 临床上也广泛应用于内、外科疾病, 包括心血管疾病、末梢血液循环障碍性疾病、妇科疾病、骨科疾病、血栓性疾病等。方中主要起到主要治疗作用的药物是当归和桂枝, 同时也是本方君药, 因此文章将对当归四逆汤的治疗作用机制和临床应用进展进行阐述如下。

2 作用机制研究

近些年来, 诸多中医学者对心血管系统疾病的治疗进行了深入研究, 并且对古文献中经典方药进行挖掘分析, 与现代药理学进行结合, 最终取得了一定的成果。当归四逆汤属于中医经典经方代表之一, 对其治疗疾病的机制仍在探索中。

2.1 心肌保护作用

心肌细胞的活性, 在心血管疾病的进程中起到了主导作用。相比于其他组织维持正常功能, 心肌细胞更需要氧耗和能量, 否则会引发心绞痛, 甚则心肌梗死^[4]。有研究^[5]通过观察当归四逆汤对垂体后叶素所致心肌缺血大鼠心肌酶的影响, 发现了当归四逆汤对心肌缺血大鼠的心电图ST段、T波、心率均有明显的改善作用, 同时能够降低血清乳酸脱氢酶活性, 保护心肌细胞。随着天然植物药物化学的发展, 单一药材的主要成分的使用代替了原有药材本身, 使药物的药效达到最大化, 这一理论思想也逐渐被人们所接受。现代药理学表明, 当归四逆汤中桂枝的主要有效成分是桂皮醛^[6]。有学者^[7]对桂皮醛的药物动力学作用和心肌保护机制进行深入研究, 研究结果提示桂皮醛能够迅速透过血脑屏障分布在身体各个器官组织, 并且通过调节TLR4-NOX4实现对心肌损伤的保护作用。同时, 钱国强等^[8]通过研究当归四逆汤有效成分组合对大鼠心肌缺血再灌注的保护作用及机制, 表明了当归四逆汤具有延缓心肌细胞凋亡的作用, 进而保护心血管系统。

2.2 抑制炎性因子

巨噬细胞能合成和分泌多种促炎介质, 包括成纤维细胞生长因子、血管细胞黏附因子、白介素等, 这些炎性介质的过度分泌, 会促进斑块的形成, 造成血管的动脉粥样硬化。根据一项动物实验证实^[9], 当归四逆汤能够有效缩小脑缺血再灌注后的梗死面积, 显著改善白细胞介素-1β、黏附因子等炎性因子的表达, 保护心脑血管。同时另一项临床观察^[10], 也提示了患者服用当归四逆汤后, 能够缓解心绞痛症状, 这可能与抑制炎性因子作用有关。在药动学方面, 张戟凤等^[11]深入研究了当归四逆汤对心肌缺血模型大鼠心肌酶活性表达的影响, 结论提示当归四逆汤可以发挥抗垂体后叶素的作用, 进而保护心脑血管。此外, 有专家提出^[12-13], 当归四逆汤还可以有效降低环氧合酶-2(COX-2)基因的表达, 阻断了炎性反应的进行。

2.3 保护血管内皮

长期的血脂异常、血压增高、吸烟、血管局部狭窄所导致的血管动力学变化, 一般分为产生湍流和切应力的改变两种。血管内血流动力学的改变常常会产生动脉内膜内皮细胞回缩、连续性的中断, 甚至大范围的暴露皮下组织, 激活血液中的血小板, 并在内膜上发生黏附和聚集, 最终形成附壁血栓, 造成动脉粥样硬化。通过现代药理学手段对其有效活性成分分析后, 发现当归四逆汤中的当归挥发油可以降低血清同型半酰氨酸(Hcy)水平, 减轻血管硬化病变, 对防治冠心病有一定的作用^[14]。此外, 还具有一定的降脂作用, 有效改善血管内皮结构的损伤^[15]。在当归四逆汤组分中的另一核心药物桂枝, 经过现代药物化学分析后, 专家们达成共识, 证明其能表现出改善血管内皮依赖性舒张的功能^[16-17]。

2.4 抗凝血作用

感染、炎症反应、缺氧及变态反应等引起血管内皮损伤, 导致组织因子(TF)释放进而启动了凝血系统。高度凝血可造成动脉血栓, 进而使局部组织结构及功能异常, 严重可发生心肌梗死、心源性休克、心律失常等, 对心脑血管系统破坏极大, 病情也十分危急。有学者^[18]通过研究当归四逆汤抗凝血机制的动物实验, 得出了当归四逆汤确实具有调节脂代谢、调节血小板聚集功能、和调控纤维蛋白酶的表达来发挥抗凝作用的结论。这一结论, 也为临床应用中药复方治疗血栓性疾病提供了可靠依据。

3 临床应用研究

"异病同治"是中医学治疗疾病的特色, 其关键在于"病"异而"证"同, 抓住了疾病发生发展的根本病机, 当归四逆汤有温经通脉的功效, 适合治疗现代的多种疾病^[19]。凡符合寒凝血虚, 脉道失养的疾病, 都能够运用此方进行辨证施治。

3.1 冠心病心绞痛

心绞痛在中医学范畴属"胸痹、真心痛", 《灵枢·厥论》谓之曰:"真心痛, 手足青至节, 心痛甚, 旦发夕死, 夕发旦死。"明确指出了心绞痛发作时的危害, 寒凝心脉为其主要病机之一, 中医治以温补心阳, 散寒通脉为主。曲淑荣^[20]用当归四逆汤治疗心绞痛患者40例, 结果显示治疗的总有效率为92.5%, 优于対照组78.38%, 且具有统计学意义(P < 0.05)。肜举^[21]用瓜蒌薤白半夏汤合当归四逆汤治疗冠心病40例, 随机按照1:1分组, 结果表明总有效率为72.5%。张恒超等^[22]在常规治疗基础上加用当归四逆汤对40例稳定性心绞痛患者进行临床观察, 结果提示治疗有效率为95%, 显著优于对照组, 适合用于临床治疗稳定性心绞痛。当归四逆汤在保护心肌细胞和心血管方面表现出了中医治疗的优势, 尤其是在冠心病后期, 动脉粥样硬化严重的状态下^[23]。

3.2 糖尿病周围神经病变

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的并发症, 以手足远端感觉运动神经受累最多见, 严重发展可累及全身神经系统, 成为糖尿病患者终末期最主要的致残和致死原因^[24], 也成为了现今治疗糖尿病的重大难题之一。目前西医治疗效果及预后未能达到预期理想状态, 中医治疗采取内服外用当归四逆汤, 通过温阳周身血络, 缓解疼痛, 疗效显著。李贺赟^[25]对109例糖尿病周围神经病变患者进行临床观察, 对照组54例服用甲钴胺治疗, 观察组55例患者则在常规治疗基础上加用当归四逆汤治疗, 结果表明观察组的总有效率为92.73%, 远高于对照组的77.78%(P < 0.05), 提示当归四逆汤能够改变糖尿病周围神经病变患者的神经传导速度及血流情况。徐东华^[26]对70例血虚寒凝型糖尿病周围神经病变患者随机分组进行临床观察实验, 比较两组患者神经传导速度及疗效改善, 最终显示在常规治疗基础上服用当归四逆汤的患者治疗的总有效率达94.28%, 显著高于对照组, 直接证明了当归四逆汤可改善患者周围神经传导速度, 并且还进行了当归四逆汤联合中药外洗治疗的临床治疗观察^[27], 通过观察患者的血流动力学变化指标和神经系统的电生理改善情况, 采取了临床评价, 结果证实了联合外用中药洗浴效果更佳显著。综上, 当归四逆汤在治疗糖尿病周围神经病变有着特色优势和疗效, 这与该药物的保护血管内皮的作用密切相关, 因此临床上也支持大力推广治疗。

3.3 关节炎

《内经》云:"痹之安生?其寒气盛者为痛痹, 湿气盛者为着痹", 中医学经典中所描述骨痹即为现代医学所指关节炎, 其病因多与年龄、外伤、体质量有关, 中医病机为寒湿痹阻, 肝肾亏虚, 现代临床研究证实, 针对骨关节炎症, 当归四逆汤具有良好的抗炎、止痛作用^[28]。有一项临床研究通过对50例肩周炎患者进行观察, 发现当归四逆汤对肩关节周围炎的临床效果显著, 优于口服西药^[29]。有学者^[30]对95例膝关节骨性关节炎患者进行临床治疗评价, 得出了当归四逆汤能够有效改善膝关节功能(有效率95.8%), 并且药物安全, 无明显不良反应。张玲等^[31]采用当归四逆汤联合甲氨蝶呤对40例患者进行随机分组观察, 结果提示观察组总有效率为97.50%, 显著高于对照组(单纯服用西药甲氨蝶呤)65.00%, 患者的症状减轻且实验室指标也有所改善。综上, 当归四逆汤无论是对肩周炎、膝关节炎还是类风湿性关节炎, 均有一定疗效。

3.4 痛经

在寒冷、情志等多种因素刺激下, 使胞宫失养或气血受阻, 最终造成女性在月经期或者月经期前后周期性的小腹疼痛^[32]。陈红九等^[33]对90例痛经患者进行口服药物治疗, 3个月后比较当归四逆汤组和对照组(口服西药消炎痛片)临床疗效, 治疗组总有效率93.6%, 对照组有效率74.4%, 比较有统计学差异, 反应了当归四逆汤治疗痛经效果理想。杨纪珂等^[34]对寒湿凝滞型痛经患者予以当归四逆汤和口服西药治疗, 结果提示总有效率高达93.94%, 表现出了该药物能够通过温经通络、活血益气、除湿止痛达到标本兼顾的治疗作用。

3.5 荨麻疹

荨麻疹是由于皮肤或黏膜小血管扩张后, 渗透性增加的进而产生局限性水肿的一种自身免疫变态反应, 多由于受到寒冷或刺激产生^[35]。有研究^[36]表示, 当归四逆汤对治疗寒冷型荨麻疹疗效满意, 其可能机制与当归四逆汤的抗炎、抗过敏作用有关。李巍等^[37]随机选取了96例荨麻疹患者作为研究对象, 按照1:1分组, 对比玉屏风散合当归四逆汤与西药氯雷他定疗效, 得出中药组治疗效果明显, 且复发率更低。

3.6 其他疾病

根据大量临床研究和个案报道^[38-41], 当归四逆汤及当归四逆汤变方治疗疾病范围较广, 其中还包括偏头痛、冻疮、阳虚肝郁型不孕症、失眠等, 治疗效果显著。现当归四逆汤已广泛被中医医师应用在内、外、妇科的临床治疗中, 反馈结果良好。

4 小结

当归四逆汤原为《伤寒论》中专门治疗血虚寒凝所致手足厥冷, 但在现代临床应用中, 发现其能够在治疗心血管疾病、周围血管征、下肢静脉血栓、妇科疾病等疾病方面发挥作用。因此, 作为临床工作者, 要抓住异病同治和古方新用的学术思想, 不拘泥于经方条文和古文献, 适当拓展当归四逆汤治疗范围。当归四逆汤虽然该方组方严谨, 药物配伍精妙, 疗效显著^[42], 但药效物质基础未完全阐明, 临床实验数据比较匮乏, 个案报道的可信度较低, 研究深入度有所欠缺, 因此要加大当归四逆汤对心血管疾病治疗作用的研究, 深入剖析药物配伍规律, 为临床应用提供有意义的参考。