冠心病是一种由多种因素引发的复杂慢性疾病，发病率与病死率呈逐年上升趋势。根据《中国心血管病报告2016》和《2016年中国卫生和计划生育统计年鉴》统计显示，目前心血管病占城乡居民总死亡原因的首位，较上年呈上升趋势^[1-2]。有学者对中国8 129例冠心病患者中医证候特征进行临床横断面调查，结果显示冠心病中医证候多属本虚标实、虚实夹杂的复合证型，本虚以气虚为主，标实以血瘀、痰浊为主，证候类型以气虚血瘀、气虚痰瘀、气阴两虚血瘀、痰瘀互结最为多见^[3]，气阴两虚证已成为冠心病主要证型之一。

中医没有冠心病这一病名，常归为“胸痹、心痛”范畴。常用于治疗冠心病气阴两虚证的中药为通脉养心丸，由炙甘草、党参、生地、桂枝、阿胶、麦门冬、大枣、醋龟甲、五味子、制何首乌、鸡血藤11味中药组成，具有养心补血、通脉止痛的功效^[4]。由于研究方法、手段、层面的差异和不同，目前并没有通过系统的临床试验阐释清楚通脉养心丸调控冠心病气阴两虚证的生化基础。本研究依托国家973计划项目，通过对7家临床单位的冠心病气阴两虚证患者进行多中心、精细化的临床研究，以健康人作对照，检测脂代谢、炎症介质、内皮损伤等7类共28项生化指标，以揭示冠心病气阴两虚证的临床生化基础。

1 资料与方法 1.1 一般资料

受试者分别为2016年4月-2017年4月于上海中医药大学附属龙华医院、河南中医药大学第一附属医院、甘肃省中医院、天津市南开医院、天津中医药大学第一附属医院、天津中医药大学第二附属医院、天津市武清区中医医院就诊的患者或体检人群，共入组受试者82例，其中脱失3例，最终纳入冠心病气阴两虚证患者39例，男31例，女8例，平均年龄（55.80±6.93）岁，平均病程（52.78±53.67）个月；健康人40例，男21例，女19例，平均年龄（43.97±8.17）岁。

1.2 试验方案

本课题组根据美国心脏病学会和心脏协会（ACC/AHA）修订版制订的有关冠心病心绞痛诊断指南，及“2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南”^[5]，制定了冠心病稳定性心绞痛患者西医诊断标准。冠心病稳定性心绞痛患者西医诊断标准、纳入标准、排除标准及中医辨证参考标准、观察中止标准、治疗方法及合并用药规定，详见本课题组已先期发表的临床研究方案^[6]。

1.3 治疗方案

冠心病患者研究期间可维持入组前原方案治疗，入组导入期为2周，使患者病情稳定，符合入组标准。疗程8周，第12周随访1次。西医常规治疗：参照“2007年中国慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南”，包括吸氧、休息、β受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、能量代谢药物、硝酸酯类药物等。冠心病气阴两虚证患者在给予西医常规治疗的基础上，加用通脉养心丸（生产厂家为天津中新药业集团股份有限公司，规格为每10丸重1 g，批号B107915），每次40丸，每日2次，疗程8周。健康人对照组不予药物干预。

本研究对患者的合并用药也进行了严格的规定。入组前正在服用治疗冠心病的阿司匹林、他汀类、硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、能量代谢药物6类药物者，研究期间可维持入组前方案治疗，使用β受体阻滞剂、钙离子通道拮抗剂、能量代谢药物、硝酸酯类药物4类药物不允许超过3种。除此之外，禁止加用除研究用药外的其他任何对冠心病有治疗作用的中、西药物。

1.4 伦理学审查

本课题已通过天津中医药大学伦理委员会审查，伦理审查批件号为TJUTCM-EC20150001。

1.5 临床注册

本课题分别在中国及美国临床试验注册中心完成注册，注册单位系天津中医药大学，国外注册号为NCT02526381，国内注册号为ChiCTR-OOC-15006765。

1.6 观察指标与检测方法

本研究根据冠心病前期研究选取了血管内皮损伤指标、脂质代谢指标、黏附分子指标、炎症介质指标、金属蛋白酶指标、凝血指标与同型半胱氨酸共7类28个指标。具体包括：1）内皮损伤指标：血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）、血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、血浆内皮素（ET）。2）脂质代谢指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白A1（ApoA1）、载脂蛋白B（ApoB）、ApoA1与ApoB的比值。3）黏附分子指标：E选择素、P选择素、细胞间黏附分子1。4）金属蛋白酶：金属蛋白酶9（MMP9）、金属蛋白酶2（MMP2）。5）同型半胱氨酸。6）炎症介质指标：肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核转录因子-κB（NF-κB）、单核细胞趋化蛋白（MCP1）、可溶性CD40配体、白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、巨噬细胞克隆刺激因子。7）凝血功能指标：凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、国际标准化比值。空腹抽取患者全血7 mL用于脂质代谢指标、炎症介质指标、内皮细胞损伤指标、黏附分子、同型半胱氨酸、基质金属蛋白酶的检测，空腹全血2 mL用于凝血功能的检测。同时健康人组受试者一次性抽取全血7 mL和2 mL用于上述检测。气阴两虚组患者的检测时点为第0、8、12周。健康人组的检测时点为第0周。

1.7 统计学方法

采用SPSS 23.0软件进行统计。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示。各组内治疗前后比较采用重复测量方差分析，组间比较采用单因素方差分析。相关性分析采用二元Logistic回归，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 研究结果 2.1 血管内皮损伤指标

入组时，冠心病气阴两虚证患者AngⅡ、ET水平低于健康人（P < 0.05或P < 0.01），经过通脉养心丸的治疗，AngⅠ、ET水平升高（P < 0.05）。但停药后药物持续作用均不明显。见表 1。

2.2 脂质代谢指标

结果表明，入组时，气阴两虚证患者TC、HDL-C、LDL-C、ApoB水平低于健康人（P < 0.01）。治疗8周后，气阴两虚证患者脂代谢水平均无明显变化。见表 2。

2.3 黏附分子指标、金属蛋白酶与同型半胱氨酸

入组时，气阴两虚证患者MMP9水平均低于健康人（P < 0.01），其他指标无明显差异。治疗后无明显变化。见表 3、表 4。

2.4 炎症介质指标

入组时，冠心病气阴两虚证患者NF-κB、IL-6水平低于健康人（P < 0.05或P < 0.01）。经过通脉养心丸的治疗，气阴两虚证患者可溶性CD40配体水平下降（P < 0.05），且停药后药物作用仍有持续。见表 5。

2.5 凝血功能指标

入组时，冠心病气阴两虚证患者凝血酶时间短于健康人（P < 0.01）。经过通脉养心丸的治疗，气阴两虚证患者凝血功能水平无明显变化。见表 6。

2.6 生化指标与冠心病气阴两虚证相关性分析

通过Logistic回归分析将检测的生化指标与冠心病气阴两虚证进行相关性分析，结果表明，ApoB与气阴两虚证存在相关性（P < 0.05），且呈正相关（OR=7 685 017.576）；LDL-C和AngⅡ与气阴两虚证存在相关性（P < 0.05），且呈负相关（OR=0.001，0.985）。见表 7。

3 讨论

中医将冠心病基本病机分虚实两个方面，实为寒凝、痰阻、气滞、血瘀，痹遏胸阳，阻滞心脉，“不通则痛”；虚为心脾肝肾亏虚，气血阴阳亏损，心脉失养，“不荣则痛”。气阴两虚型冠心病因心气亏虚，气损及阴，日久以气阴两虚多见，严重者可导致心气衰微、水饮停聚、阴阳竭绝或阴阳碎绝之证^[7]。

经前期大量文献检索与多次反复论证后，本研究选择了7类28个指标进行检查。结果发现，第0周冠心病气阴两虚证患者的大部分生化指标水平低于健康组，较为明显的包括ANGⅡ、ET、TC、HDL-C、LDL-C、ApoB、NF-κB、活化部分凝血活酶时间、MMP9，可作为冠心病气阴两虚证的微观辨证指标，该结果可能与气阴两虚证型本身的特点有关。气阴两虚型冠心病的临床表现中，除了胸闷隐痛，时作时止的主要症状外，还可见乏力、不喜言语、易出汗的气虚症状和口干、咽干、口渴的阴虚症状^[8]。中医理论认为气阴两虚是一种以本虚为主的证型，此类证型患者最突出的表现就是机体功能下降，各种生化物质的合成以及各脏器的生理功能会减弱，因此气阴两虚型冠心病患者可能在常见冠心病相关的生化指标中表现为降低的趋势。另外，由于冠心病患者多合并服用降脂、抗凝等药物，本研究中仅有3例患者未合并用药，此情况也会使患者的脂质代谢指标及炎症介质相关指标低于健康人的平均水平。通过具有养心补血、通脉止痛功效的通脉养心丸治疗，有明显变化的指标包括上调血管内皮损伤指标中的Ang1、E选择素，下调炎症因子可溶性CD40配体，并且整体炎症因子的水平有下调的趋势。结合课题组前期研究所得通脉养心丸可显著改善冠心病气阴两虚证患者临床症状、生活质量的结果，考虑通脉养心丸可能是通过调节肾素-血管紧张素系统调节血管内皮功能，改善炎症反应，以达到缓解、改善冠心病气阴两虚证患者临床症状的效果。

本研究还将检测的生化指标与冠心病气阴两虚证进行Logistic二元统计分析，发现与冠心病气阴两虚证相关性较为密切的指标为ApoB、LDL-C与AngⅡ。ApoB是LDL-C的主要结构蛋白，已有研究表明，高血清水平的LDL-C或者ApoB可提示冠心病疾病风险，但许多新研究也表明HDL-C与LDL-C在脂代谢中的作用要比之前的认识复杂很多，仍有待进一步验证^[9-10]。

综上，冠心病气阴两虚证的形成涉及内皮损伤、炎症反应、脂代谢异常以及肾素-血管紧张素系统的共同作用，尤其与ApoB、LDL-C及AngⅡ相关性较大。以上指标可以作为冠心病气阴两虚证的生物学基础物质进行风险评估，以进一步指导临床。由于本临床研究为精细化研究，且临床患者具有较强的个体差异，情况复杂，课题组后期临床试验将采用代谢组学、表达谱芯片等更多方法与手段，对冠心病痰瘀互结证的生物学基础进行更深入的研究。