乳腺癌是全球女性发病率第一的癌症，占女性年新增癌症患者的20%，据世界卫生组织国际癌症中心发布估计，2012年全球女性乳腺癌新诊断病例约170万，死亡52.2万例^[1]。根据美国国立综合癌症网络(NCCN）指南，激素受体阳性的乳腺癌患者，应给予内分泌治疗，通过抑制机体雌激素的分泌而降低乳腺癌患者复发和转移^[2]。然而，服用内分泌治疗药物的患者会出现相关毒副反应。部分患者在接受内分泌治疗时，因体内雌激素减少影响女性内分泌环境，出现一系列身体及精神心理的症状，如血管舒缩功能不稳定及神经精神症状(包括面部潮红、烘热汗出、烦躁易怒、眩晕耳鸣、心悸失眠等），心血管系统疾病(血脂代谢异常、动脉硬化、冠心病等）、骨质疏松、泌尿生殖功能异常(尿频尿急，子宫内膜增厚，阴道干燥等），发生率达50%~60%，其中潮热汗出发生率高达20%^[3]。内分泌治疗阶段所产生的类更年期综合征可归结为中医范畴“郁证”“百合病”“脏躁”“经断前后诸证”，会出现潮热汗出、烦躁易怒、胸闷心悸、胁肋部胀痛、食少纳呆、失眠多梦、头晕耳鸣、月经失调，关节疼痛、肌肉酸痛等。中医药对于乳腺癌内分泌治疗相关副反应的治疗有独特的优势，笔者从三焦角度就中医对乳腺癌内分泌治疗所致副反应的病因病机、中医辨证分型，中医药治疗思路进行论述。

1 从上焦补益心肺，调和营卫治疗类更年期综合征

雌激素对心血管具有保护作用，因此抗雌激素的内分泌治疗增加了患者发生心律失常、高血压病等心血管疾病及面部潮红，烘热汗出，烦躁易怒，心悸失眠等神经精神症状。中医认为，心主血脉，肺主气，司呼吸，卫外固表，“精神内守，病安从来”，妇女多处于“阳常有余，阴常不足”的状态，放化疗及内分泌治疗，耗伤气阴，终致气阴两亏，阴虚内热，其症状表现为胸闷心悸、潮热汗出、失眠多梦等，治则多为益气养血，调和营卫。“阴在内，阳之守也，阳在外，阴之使也”，汗为心之液，汗证为阴阳失调，营卫不和，致汗液外泄失常，阴不敛阳，出现潮热症，阴阳交泰，营卫调和，汗证自除。心主血、藏神、心以血为本，以气为用，神志为其表现，药毒耗伤心阳，神失所主，不能安神，故出现心慌心悸、失眠症。

楼丽华^[4]认为乳腺癌围绝经期综合征，中医病因病机为心肾阴虚、阴阳失调导致腠理不固，津液外泄，治则为滋阴补肾，调和阴阳，方选天王补心丹合桂枝加龙骨牡蛎汤。王笑民^[5]认为围绝经期综合征，根本病机为心肾不交，肾气亏虚，患者历经手术、化疗，加之服用三苯氧胺，耗伤肾阴，肾水不足，阴虚火旺，故出现潮热汗出、五心烦热、口干口苦等症状，方用知柏地黄丸加减。黄挺^[6]认为心火不能下降于肾而独亢，肾水不能上济于心而凝聚，“心肾不交”，导致失眠多梦、心悸怔忡、烦躁易怒、眩晕耳鸣、潮热盗汗等类更年期综合征。张静^[7]认为乳腺癌内分泌治疗后产生的不良反应主要是由于肾精肾气渐衰，冲任虚损，阴阳失衡所致。王祥麟^[8]认为乳腺癌抗雌激素类药物治疗后，肾中阴精虚衰，肾水不能上济心火，心肾不交，则心火亢盛，治疗宜滋补肝肾、平肝潜阳，机体阴阳平衡，则诸症渐平。

武文忠^[9]采用甘麦大枣汤联合天王补心丹治疗乳腺癌类围绝经期综合征患者观察组36例，对照组36例，治疗2个月后，症状积分降低，观察组（10.8±4.7）分，对照组（35.6±5.1）分；雌二醇（E₂）水平升高，观察组（46.8±12.1）pg/mL，对照组（28.5±10.3）pg/mL；卵泡刺激素（FSH）水平降低，观察组（36.8±13.1）U/L，对照组（42.1±14.2）U/L，差异有统计学意义，提示甘麦大枣汤联合天王补心丹可有效改善乳腺癌围绝经期综合征及激素水平。蔡琳琳等^[10]认为乳腺癌内分泌治疗中所表现出来的症状多为营卫不和，少阳不展之证，采用柴桂龙牡汤治疗乳腺癌内分泌治疗不良反应50例患者，治疗组给予柴桂龙牡汤中药颗粒，对照组予安慰剂，用药30 d后，结果发现柴桂龙牡汤可明显缓解五心发热、盗汗自汗、骨关节疼痛症状。李萍萍^[11]认为他莫昔芬治疗中失眠多属肝郁气滞，阴虚血热证，治疗运用舒肝凉血方，治疗3周后，治疗组73.7%的患者睡眠情况得到改善。叶蓓等^[12]运用疏肝宁心调阴阳方观察三苯氧胺出现围绝经期综合征70例，治疗6个月后，结果显示此方可改善激素功能消失产生的一系列神经、精神及心血管症状，如烦躁、焦虑、潮热、心悸、胸闷、失眠等症状。孙红等^[13]观察舒肝凉血方对服用三苯氧胺乳腺癌患者潮热的改善情况，治疗组37例，予以中药舒肝凉血方，对照组36例给予安慰剂治疗，连续治疗21 d后评价，发现中药舒肝凉血方可减轻患者潮热症状并改善睡眠情况。

2 从中焦疏肝健脾，合胃消导治疗药物性脂肪肝

雌激素可以促进脂蛋白的分解，内分泌药物治疗后，抑制乳腺癌患者对脂蛋白的分解，导致脂肪在肝细胞内大量堆积而诱发脂肪肝，多数在2 a内被发现，停药后会持续约4 a，使用三苯氧胺后脂肪肝的发生率为46.7%~66%，临床表现为肝功能异常，脂代谢紊乱^[14]。中医属于“胁痛”“积聚”，肝藏血，主疏泄，妇人以血为本，以肝为先。脾主健运，为后天之本，气血生化之源。“忧怒抑郁，朝夕积累，脾气消阻，肝气积逆”，药毒损伤脾胃，运化失司，肝失调达，疏泄不通，其症状表现为情绪抑郁或易怒，胁肋部胀满或疼痛，肌肉酸痛，日久损伤脾胃，水谷不化，失于健运，则出现食欲不振，嗳气或叹息，大便黏腻不爽或溏，治则为疏肝健脾，合胃消导。蒋士卿^[15]认为女子以肝为先天，日久肝气郁结，疏泄失职，影响脾胃升降，或服用药毒损伤脾胃，脾虚失运，痰浊内生，为发病的重要条件。袁媛^[16]等察乳腺癌内分泌治疗65例患者，其中三苯氧胺脂肪肝发生率为46.3%和33.3%，无统计学意义，并针对脂肪肝患者进行中医证候分析，分为肝郁气滞证、脾虚湿盛证、正气亏虚证和痰瘀互结证，其中正气亏虚证型患者居多，占68%，具有统计学意义。卞卫和^[17]将口服他莫昔芬出现的不良反应病机特点归纳为“阴阳失调”，自拟调理阴阳疏肝宁心方，方中运用柔肝利胆之金钱草、虎杖，使肝胆疏泄正常，防治他莫昔芬引起的肝功能损伤。

沈婕等^[18]对55例口服三苯氧胺的乳腺癌患者进行观察，治疗组在三苯氧胺治疗的基础上口服用疏肝理气方，连续12个月，分别在治疗前、治疗后6个月和治疗后12个月进行观察，分别检测肝功能、血脂及肝脏B超变化，结果发现治疗后12个月，治疗组脂肪肝发生率为28.6%，对照组为70.4%，有统计学差异意义，疏肝理气方具有改善肝功能、总胆固醇及三酰甘油的作用。袁媛等^[19]采用补中益气汤联合多烯磷脂胆碱治疗乳腺癌内分泌治疗导致脂肪肝患者，共纳入60例，观察2个月，结果证实补中益气汤对乳腺癌内分泌治疗后导致脂肪肝有较好临床疗效。黄梅等^[20]对口服三苯氧胺的乳腺癌60例患者进行观察，治疗组在对照组治疗的基础上加用三七片治疗，共12个月，分别每3个月进行观察脂肪发生及程度，肝功能指标，结果发现随着三苯氧胺治疗时间的延长，脂肪肝发生例数，程度及肝功能指标升高，三七片能够有效地保护肝功能，降低脂肪肝发生率及程度。

3 从下焦活血通络，调理冲任治疗骨关节及子宫内膜病变

乳腺癌内分泌治疗是选择性雌激素受体调节剂，在乳腺组织中发挥拮抗雌激素的作用，在子宫内膜、骨关节中则产生类雌激素样作用，成骨细胞的活性降低，破骨细胞的重吸收增强，长期使用导致骨量减少，骨密度降低，出现骨质疏松，肌肉酸痛，骨关节症状，甚至骨折，乳腺癌患者芳香化酶抑制剂治疗后骨量减少的发生率为每年2.5%^[21]。对于子宫内膜会引起增厚，甚至癌变，服用三苯氧胺10 a的治疗组和5 a的治疗组子宫内膜癌发生率为3.1%和1.6%^[22]。

骨质疏松，骨关节症状属于中医“骨痹”“骨痿”等病范畴。中医学认为女性生殖内分泌的调节主要是通过肾-天癸-冲任-胞宫轴进行。肾主骨生髓，乳腺癌术后气血亏虚，经脉失于濡养，肾虚则骨髓不充，骨失所养，加之芳香化酶抑制剂等药毒，筋脉肌肉弛纵，不能束骨而利关节，因而出现骨质疏松、骨关节疼痛的症状。此为“不荣则痛”；根据舌紫暗、脉弦或沉弦，关节疼痛，双手肿胀，辨为瘀毒阻络，此为“不通则痛”。其症状表现为关节疼痛、肌肉酸痛，头晕耳鸣、月经失调，治则为调理冲任，活血通络。

子宫内膜病变，根据其临床表现可归为“崩漏”“经断复来”等范畴。肝肾阴虚，冲任不固，气滞血瘀，停留于子宫，血液不循常道而出血，治疗子宫病变应遵循“坚者消之，结者散之，虚则布之，郁则调之”。

姚暄等^[23]研究了补骨脂、淫羊藿和骨碎补3种补肾中药对雌性SD大鼠乳腺癌骨转移模型骨痛和骨质破坏的影响，将48只大鼠随机分为6组，即假手术组、模型对照组、淫羊藿组、补骨脂组、骨碎补组和唑来膦酸组，给药20 d，结果显示，3种补肾壮骨中药均可使大鼠50%缩足阈提高（P < 0.05或P < 0.01），补骨脂可使双足负重差异减小（P < 0.01），淫羊藿可使骨矿物质含量和骨密度升高（P < 0.05和P < 0.01）。因此，3药均可减轻癌性骨痛和骨质破坏作用。李元青等^[24]运用舒肝健骨方对应用芳香化酶抑制剂内分泌治疗后出现骨量减少的绝经后乳腺癌患者骨密度和血清骨代谢生化标志物的影响，采用随机数字表法将38例AIs内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者分为治疗组和对照组，对照组给予钙尔奇D片，治疗组在对照组的基础上口服舒肝健骨方，连续服药6个月，结果发现舒肝健骨方可使腰椎及股骨颈骨密度明显升高，血清骨钙素、骨碱性磷酸酶水平降低，Ⅱ型胶原C端肽水平、血清抗酒石酸酸性磷酸酶水平升高。朱巧俐等^[25]采用仙灵骨葆胶囊观察乳腺癌术后内分泌治疗所致的骨质疏松患者92例，观察组46例给予仙灵骨葆胶囊联合碳酸钙片，对照组给予碳酸钙片，连续给药24周，结果显示:两组腰椎和髂骨骨密度增加, I型胶原蛋白c末端交联端肽降低, I型原骨胶原蛋白N-端肽降低, 骨钙素增加而碱性磷酸酶降低（均P < 0.05），且两组均存在统计学差异（P < 0.05），提示仙灵骨葆胶囊联合钙剂可有效改善乳腺癌内分泌治疗所致骨质疏松和骨代谢障碍。杨宇飞教授^[26]认为治疗乳腺癌内分泌相关毒副反应症状，与肝肾阴虚证相符，治疗以滋补肝肾，清热除烦法，多用六味地黄丸加减，对于子宫内膜增厚者，配合活血消癥、软坚散结之三棱、莪术等。郭鹏等^[27]在口服他莫昔芬的基础上配合凉血疏肝方，观察50例乳腺癌患者子宫内膜增厚的情况，结果发现试验组治疗后（7.16±1.63）mm，对照组治疗后（8.66±1.75）mm，差异具有统计学意义（P < 0.05），表明凉血疏肝方可有效改善他莫昔芬所致子宫内膜增生程度。吴国强等^[28]运用疏肝理气填精方治疗乳腺癌术后内分泌治疗的不良反应，治疗组31例，对照组31例，观察2个月后，结果发现子宫内膜厚度治疗组为（5.33±0.43）mm，对照组为（7.91±0.40）mm，三酰甘油治疗组为（1.95±0.47）mmol/L，对照组为（2.43±0.68）mmol/L，具有统计学意义。

总之，乳腺癌是威胁妇女健康的重大疾病，内分泌治疗需要长期服用，其所引起的相关毒副反应严重影响患者生活质量，甚至减量或终止治疗^[29-30]。目前对于乳腺癌内分泌治疗的毒副反应具有多样性，且证候因人而异，治疗方法多种多样。主要存在以下问题：1）中医治疗方法也没有形成规范或指南，仍需进一步统一。2）中医药治疗的临床文章鲜有设计严谨的系统随机对照试验，难以明确中医药的临床效果。3）内分泌治疗是对乳腺癌雌激素受体阳性的患者的治疗手段，含有植物雌激素作用的中药是否具有潜在影响，长期服用中药的肝肾毒性，值得中医学者关注。

笔者将乳腺癌内分泌治疗的毒副反应，分门归类，“上、中、下”三焦新的角度论治，从上焦补益心肺，调和营卫；中焦疏肝健脾，合胃消导；下焦活血通络，调理冲任，来治疗内分泌治疗相关毒副反应。以改善患者临床症状，希望能达到更合理的指导临床用药，为乳腺癌内分泌治疗的患者带来福祉。