卒中后抑郁（PSD）是中风患者常见并发症之一，除躯体症状表现之外，以明显的负性情绪及生活的消极性改变为主要临床表现，调查研究^[1-3]发现近50%的中风患者在发病后1月左右就会伴发抑郁表现，在中风患者中抑郁的发病率约在20%~50%之间，并呈逐年上升趋势，且两者互为相关性，给人类的生命健康造成严重威胁。目前临床常首选用选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂类（SSRIs）的药物以抗抑郁治疗，其治疗作用虽强，但目前已知对全身各系统存在不同程度的毒副作用^[3]；有关联合中成药解郁丸治疗卒中后抑郁更是逐渐被认可^[4]，为进一步观察其临床疗效，应用盐酸帕罗西汀与其联合用药进行临床对照，采用多中心开放式研究，随访观察两者对卒中后抑郁患者的治疗效果及不良反应的异同。

1 资料与方法 1.1 研究方法

本研究采用前瞻性队列研究的方法。

1.2 样本量估算

通过查阅文献估算样本量^[5]，解郁丸治疗PSD的总体有效率π₀，π₁为与其实验结果总体率，δ=π₁-π₀；显著性水平α=0.05，u_α=1.645，u_β=1.282，临床解郁丸治疗PSD总体有效率为93.75%，即π₀=93.75%。本课题预计结果有90%总体有效率，即π₁=90%.通过公式：

计算n=300，取两样本量相等，并考虑20%的失访率及脱落情况，故总样本量n=360例。

1.3 临床资料 1.3.1 一般资料

2017年9月-2018年9月时间段之内，研究对象根据纳入标准、排除标准及是否接受中医治疗方案，分为实验组（来源于陕西省中医医院）和对照组（西安市中心医院），两组共纳入360例，两组各180例。

1.3.2 诊断标准

1）西医诊断：符合中华医学会第4届全国脑血管学术会议中对脑中风的诊断标准，结合影像学等相关检查已经确诊^[6]。2）符合《中国精神疾病分类与诊断标准》（第3版）中对抑郁的诊断标准^[7]。3）中医诊断：符合国家中医药管理局《中风病诊断疗效评定标准》^[8]。

纳入标准：1）经伦理委员会批准执行。2）符合中西医中风和抑郁症的诊断标准。3）首次发生中风，且抑郁发生在中风1个月之后，两者发病密切相关。4）无明显意识障碍、精神障碍等依从性良好的患者。5）均在知情同意下参与此研究。

排除标准：1）年龄大于75岁，小于18岁者。2）合并心、肝、肾等危及生命的原发性疾病。3）中风前已有精神疾患的患者。4）有听力及言语沟通障碍等依从性差的患者。5）易过敏体质或已知对本研究药物过敏者。

脱落或剔除标准：1）自动退出本研究者。2）未能在实验期间按时复诊（或）未按方案用药者。3）不符合实验标准而被误纳入者。

1.4 干预方法

两组患者分别于治疗1个月、3个月后观察各项指标，对照组给予住院神经内科基础治疗、康复治疗及帕罗西汀口服每次1片，每天1次以抗抑郁治疗；观察组在对照组基础上予解郁丸（柴胡、白芍、当归、茯苓、郁金、百合、甘草、合欢皮、小麦、大枣）口服，每次4 g，每日3次。

解郁丸：规格：40 g/瓶国药准字号：B2002201201河南康琪药业股份有限公司

帕罗西汀片：规格：20 mg×12片/盒；国药准字号：H20040533，浙江尖峰药业有限公司。

1.5 观察指标 1.5.1 神经功能评分

分别于干预前、干预后1个月、3个月采用美国国立卫生院神经功能缺损评分量表（NIHSS）对两组患者进行评分比较。0~1分为正常，2~4分为轻度神经功能缺损，5~15分为中度神经功能缺损，16~20分为中重度神经功能缺损，>20分为重度神经功能缺损。

1.5.2 负面情绪指标

分别于干预前、干预后1个月、干预后3月应用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、抑郁自评量表（SDS）对两组评分；HAMD共24个项目：采用0，1，2，3，4级评分，≥20分为抑郁；SDS共20个项目，采用1-4级评分，抑郁程度=各条目累计分/80，小于0.5为正常，0.5~0.59为轻度抑郁，0.6~0.69为中度抑郁，大于0.7为重度抑郁。

1.5.3 安全性指标

治疗前后密切观察患者临床表现，监测患者血、尿、粪、肝肾功等实验室检查指标，并实时记录不良事件发生情况。

1.6 随访 1.6.1 访视时间

基线期访视在患者首次入院纳入时完成。第二次与第三次方式分别距离本次住院1个月、3个月后进行住院或门诊等方式完成，凡是符合PSD的诊断及纳排标准签署知情同意后随时可入组，并根据个人入组时间确定后期访视时间，不受其他患者入组时间影响。

1.6.2 访视内容

包括患者基本资料、主诉、现病史、既往史、用药情况以及围绕HAMD、SDS、NIHSS内容进行随访并进行评分。

1.7 疗效评定标准

参照精神科评定量表制定。疗效判定根据HAMD评分，采用尼莫地平法公式[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%计算结果确定临床疗效评价标准。治愈：HAMD评分降低≥90%，显效：HAMD评分降低46%~89%，有效：HAMD评分降低18%~45%，无效：HAMD评分降低 < 18%。1）HAMD^[9]：HAMD于1960年由Hamilton编制，采用17项版本，0~4分的5级评分；该量表共有17个项目，总分 < 7分：正常；总分在7~17分：可能有抑郁症；总分在17~24分：肯定有抑郁症；总分>24分：严重抑郁症。2）SDS^[10]：用于测量抑郁病情的严重程度以及在治疗中的变化。由20个条目组成，每一条目相当于一个有关症状，按1~4级评分。3）NIHSS：0~1分，表示正常或接近正常；2~4分，轻度缺损；5~15分，中度缺损；16~20分，中重度缺损；21~42，重度缺损。

1.8 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验；组间比较采用两独立样本t检验，计数资料用构成比或率表示，组间比较采用卡方检验，P < 0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

在课题执行过程中两组患者未有脱落及剔除病例。

2.1 两组患者基线期资料比较

试验组：男95例，女85例。年龄：18~75岁，病程：15 d~1 a，学历：无受教育经历35例，小学32例，初中43例，高中46例，大专及以上24例。平均年龄（62.20±8.20）岁；对照组：男92例，女88例，年龄：18~75岁，病程：15 d~1 a，学历：无受教育经历36例，小学45人，初中30例，高中44例，大专及以上25例。平均年龄（62.13±8.64）岁。两组患者性别、文化程度基本资料均采取卡方检验，按α=0.05检验水准（95%CI），P>0.05。两组患者年龄资料采用组间配对t检验，按α=0.05检验水准（95%CI），P>0.05。两组患者基线期资料差异无统计学意义，具有可比性。

2.2 两组患者干预前后NIHSS评分比较

见表 1。

2.3 两组患者干预前后HAMD评分比较

见表 2。

2.4 两组患者干预前后SDS评分比较

见表 3。

2.5 两组患者干预前后不良反应比较

见表 4。

2.6 两组患者临床疗效比较

见表 5。

3 讨论

PSD不仅仅给患者的身心造成很大的痛苦，也会影响到卒中后神经功能的恢复，增加了卒中后病死率^[11-12]。现代医学将其发病机制主要总结为两个方面^[13-14]：1）是疾病本身症状。与生物学基础相关，动物研究发现卒中后抑郁患者脑内去甲肾上腺素（NA）和5-HT减少相关。2）是反应性症状。是患者在患病后对该事件所造成的负面结果所产生的一种心理应激反应。多项研究表明^[15-16]：卒中早期抑郁的发病多与疾病本身相关，疾病后期多是患者在适应自身变化与社会生活过程中的继发性心理改变，加强对卒中后抑郁患者的抗抑郁治疗是提高生活质量的关键。帕罗西汀是临床常用治疗PSD的SSRIs类药物，通过抑制突触间隙内5-HT的再摄取，从而提高5-HT在体内的浓度以改善抑郁病情。但随着医疗水平的不断提升，帕罗西汀已经不能完全适应人群的病情多样化改变，且在临床实践中该药的单独应用常出现恶心、头晕、腹泻或便秘、体质增加等不良反应及撤药综合征等不良事件^[17]。中西医结合治疗是医疗环境成长中的另一种诉求。

中医学卒中后抑郁可归纳于“中风”“郁证”范畴。早在《黄帝内经》中提到五郁产生的根本原因是五运之气逆乱，所以治疗中应注重调和气血阴阳、疏肝解郁为主。本次研究主要选取解郁丸进行联合治疗，笔者认为该方剂属于逍遥散合甘麦大枣汤加减，逍遥散出自《太平惠民和剂局方》，是疏肝解郁，养血健脾的基本方，《金匮要略》中甘麦大枣汤是养心安神，和中缓急的基础方。肝主疏泄，喜调达，疏泄功能失常，则木壅而病郁，病程日久，五脏气血阴阳皆为之所伤，肝木不足以生心火，心气阴不足，则见悲泣等。遂用逍遥散疏肝解郁以治其本，甘麦大枣汤一者养心安神以散邪气，二是培土以健其本；再加郁金行气破瘀，通经络，可以辅助改善患者肢体痿痹不用；三管齐下，共奏调和脏腑，疏肝解郁之功。实验证明^[18-21]其主要成分当归、茯苓、柴胡、合欢皮等通过促进5-HT生成、调节脑内神经单胺递质和神经营养因子等方式达到抗抑郁的治疗作用。研究结果显示：治疗后观察组HAMD评分、NIHSS评分、SDS评分均低于对照组（P < 0.05）；两组治疗前后差异有统计学意义（P < 0.05）。观察组不良事件发生率明显低于对照组（P < 0.05），总有效率为90.00%，对照组总有效率为78.33%，两组比较差异具有统计学意义。并且在随访过程中患者表示由于单用帕罗西汀已经出现不良反应及停药反应，更愿意口服联合用药或是单用中成药制剂，依从性更好。综上所述，解郁丸联合帕罗西汀组治疗PSD的临床疗效优于单独应用帕罗西汀组，且安全性较高，值得临床推广。

不足与展望：1）本研究主要采用主观性评价指标，应加强质控。2）研究队列观察时间有待延长。3）中医学强调辨证论治，解郁丸有自身局限性。PSD是一个多因素导致的需长期治疗的疾病，长期口服药物治疗容易使药物效应降低，除积极治疗原发病之外，结合患者的实际情况，是否可以在合理的治疗周期以及中医综合治疗方案上进行探索。