儿童支原体肺炎是由支原体感染引起的呼吸道疾病，具有较高的发病率和病死率^[1]，是儿童时期的常见病、多发病。若治疗不及时，容易引起多种并发症，甚至危及患儿的生命^[2]。目前，有不少研究发现中药注射剂联合阿奇霉素治疗儿童支原体肺炎不仅能够提高临床疗效，而且能够有效降低应用阿奇霉素带来的不良反应。

近年来，中药注射剂不良反应的报道逐年增多。常见的不良反应例如恶心、腹痛等消化系统症状和发热、皮疹等过敏反应，甚至重型不良反应例如过敏性休克、喉头水肿等都引起了临床的广泛关注^[3-4]。但目前尚缺乏系统的回顾性研究，故本研究通过检索国内外的相关文献，系统评价中药注射剂辅助治疗儿童支原体肺炎的不良反应发生率，为小儿支原体肺炎的临床治疗提供可靠的安全性依据。

1 资料与方法 1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型

临床随机对照试验（RCT）或半随机对照试验，标注为是否采用盲法、是否分配隐藏、有无随访均不限，限中文或英文文献。

1.1.2 研究对象

符合《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识》（2015）^[5]《儿童肺炎支原体肺炎中西医结合诊治专家共识》（2017）^[6]或《诸福棠实用儿科学》（第8版）^[7]中关于肺炎支原体肺炎的诊断标准，且均无其他基础性疾病，年龄 < 18岁，性别、病程不限。

1.1.3 干预措施

治疗组采用中药注射剂联合阿奇霉素，对照组采用阿奇霉素。

1.1.4 结局指标

报道了不良反应发生情况。

1.2 排除标准

1）重复发表的文献。2）干预措施中含有中药注射剂以外其他中药的文献。3）未指明不良反应为对照组还是治疗组发生。

1.3 文献来源与检索

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、中国生物医学文献数据库（CBM）、Cochrane Library、PubMed。检索时限均为建库至2018年9月。同时追踪纳入系统评价/Meta分析的相关参考文献。

检索词：中文检索词为“支原体肺炎”“中医”“中药”“注射剂”“儿童”“患儿”等，英文检索词为“Mycoplasma pneumoniae pneumonia”“Child”、“Traditional Chinese medicine”等，所有检索均采用主题词或关键词检索。

1.4 文献筛选和数据提取

由2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选和数据提取，交叉核对结果，如遇分歧，交由第3方参与讨论决定。运用NoteExpress文献管理软件及Excel表管理和提取研究资料，包括纳入病例数、干预措施、疗程、不良反应发生例数等。若纳入文献提供资料不全，尽可能与原作者联系。

1.5 文献质量评价

纳入文献风险偏倚参考Cochrane Handbook的标准，包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据结果完整性、选择性报告研究结果和其他潜在影响真实性的因素，对上述6条进行“low”（低度偏倚）“high”（高度偏倚）和“unclear”（缺乏相关信息或偏倚情况不确定）的判断。

质量评价由2名研究者独立进行，若遇分歧，则与第3位研究者共同讨论决定。

1.6 数据处理与统计分析

运用Cochrane协作网提供的RevMan5.2软件进行分析。计数资料采用比值比（OR）、计量资料采用均数差（MD），以上效应量均采用95%可信区间（CI）表示。对纳入的研究进行异质性分析，若P≥0.10，I²≤50%，表明无异质性，采用固定效应模型进行分析；若P＜0.10，I²＞50%，表明存在异质性，分析异质性产生原因，进行亚组分析，并采用随机效应模型进行分析。通过绘制漏斗图识别纳入研究中是否存在小样本效应的证据。

2 结果 2.1 文献检索结果

依照本研究制定的检索策略，共检索到相关文献1 701篇，各数据库文献数量分别为：CNKI（n=595）、万方数据库（n=501）、CBM（n=555）、Cochrane Library（n=0）、PubMed（n=50）。通过阅读文献标题、摘要及全文，根据纳入及排除标准，最终共纳入81篇文献。具体流程见图 1。

2.2 文献筛选和基本特征

本研究纳入81篇中文RCT文献，总计7 772例患儿，其中治疗组3 911例，对照组3 861例。干预措施包括9种中药注射液：炎琥宁注射液、喜炎平注射液、热毒宁注射液、痰热清注射液、细辛脑注射液、黄芪注射液、复方丹参注射液、双黄连注射液、清开灵注射液。纳入研究的基本特征见表 1。

中药注射剂辅助治疗儿童支原体肺炎不良反应的损害类型见表 2。纳入文献中报道的不良反应均为轻型，未出现重型不良反应。其中以消化系统不良反应为主，以恶心、呕吐、腹痛、腹泻、转氨酶升高最为多见，占83.8%（316/377），其次为注射部位不良反应，占9.3%（35/377）与皮肤及黏膜损害，占5.8%（22/377）等。

2.3 纳入研究质量评价

纳入的81个RCT，其中有18篇文献采用“随机数字表法”分组，仅有2篇文献注明实施了盲法，所有文献均未注明实施分配隐藏，且均无退出或失访病例的记录，选择性报告结果和其他偏倚均为“unclear”。偏倚风险评价见图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 中药注射剂辅助治疗儿童支原体肺炎不良反应的Meta分析

中药注射剂辅助治疗儿童支原体肺炎不良反应发生率（9.64%）明显低于对照组（21.24%）。Meta分析结果显示，研究之间存在中度异质性（P < 0.05，I²=53%），采用随机效应模型进行分析。所有样本的合并统计量OR值及95%CI为0.40[0.32，0.50]，菱形处于中间线的左侧。经Z检验，治疗组和对照组之间不良反应发生率的差异具有统计学意义（P < 0.05）。见图 3。分析异质性产生原因，可能是存在临床异质性，因此从不良反应类型、不同干预措施方面分别进行亚组分析，其中选择了报道较多的不良反应类型：消化系统、注射部位、皮肤及黏膜的不良反应。

2.4.2 亚组分析 2.4.2.1 消化系统不良反应的亚组分析

纳入80篇文献，报告主要表现为：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，治疗组纳入患儿3 883例，共计发生316例次不良反应。根据治疗组措施不同，分为炎琥宁注射液组（11篇）、喜炎平注射液组（5篇）、热毒宁注射液组（9篇）、痰热清注射液组（45篇）、黄芪注射液组（4篇）、复方丹参注射液组（3篇）。因细辛脑注射液组、双黄连注射液组和清开灵注射液组均为1篇文章，未进行Meta分析。Meta分析结果显示，纳入的干预措施中喜炎平注射液、痰热清注射液、复方丹参注射液组均存在异质性（P < 0.05），所以采用随机效应模型进行分析，其中痰热清注射液、黄芪注射液和双黄连注射液组消化系统不良反应发生率的差异具有统计学意义（P < 0.05），其他亚组均无统计学意义。见表 3。

2.4.2.2 皮肤及黏膜不良反应的亚组分析

纳入21篇文献，报告主要表现为：皮疹、瘙痒，治疗组纳入患儿1 048例，共计发生22例次不良反应。Meta分析结果显示，研究之间存在同质性（P>0.05，I²=0%），采用固定效应模型进行分析。所有样本的合并统计量OR值及95%CI为0.53[0.33，0.86]，菱形处于中间线的左侧。经Z检验，治疗组和对照组之间的不良反应发生率的差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。

2.4.2.3 注射部位不良反应的亚组分析

纳入10篇文献，报告主要表现为：局部血管疼痛，治疗组纳入患儿509例，共计发生35例次不良反应。Meta分析结果显示，研究之间存在同质性（P>0.05，I²=0%），采用固定效应模型进行分析。所有样本的合并统计量OR值及95%CI为0.86[0.53，1.39]，菱形处于中间线的左侧。经Z检验，治疗组和对照组之间的不良反应发生率的差异无统计学意义（P>0.05）。见表 3。

2.4.3 发表偏倚

本研究按纳入文献报道的数据绘制漏斗图。结果显示，图形以OR值0.40为中心，大样本集中在中上端，小样本集中在下端，基本呈对称的漏斗状，发表偏倚较小。见图 4。

3 讨论

目前，多个研究表明中药注射剂在治疗儿童支原体肺炎时显示其优越性^[8-88]。然而，近年来中药注射剂的安全性却引发了社会的广泛关注。本研究旨在通过Meta分析方法，对临床中使用中药注射剂辅助治疗儿童支原体肺炎时产生不良反应的文献进行综合定量分析，并通过亚组分析其具体不良反应症状和干预措施。研究结果显示，治疗组不良反应发生率明显低于对照组（P < 0.05），同时文献中报道最多的3个表现类型依次为消化系统83.8%、注射部位9.3%、皮肤及黏膜损伤5.8%，临床使用时应提前做好相应的防治措施，确保其安全使用。由于本研究限制了病种和年龄，所以临床异质性较低，结果比较可靠。

本研究采用Cochrane Handbook推荐的偏倚风险评估工具评价纳入文献的质量。结果显示，纳入的81篇文献质量普遍较低，其中有18篇采用正确的随机方法，仅有2篇注明实施了盲法，所有文献均未注明实施分配隐藏，可能存在一定的选择性和实施偏倚。虽然小样本效应评估显示存在发表偏倚的可能性较小，但纳入研究均为国内文献，并未发现符合纳入标准的英文文献，可能对结果造成一定影响。

本研究提示中药注射剂治疗小儿支原体肺炎不良反应发生的影响因素与不同干预措施有关，且不同损害类型之间的不良反应发生率具有差异性，可以对干预措施的使用疗程、溶媒及用法用量作进一步探讨。同时，纳入的文献多未详细说明不良反应的发生情况和处理措施，期待日后能进一步规范相关研究。另外，在临床用药过程中，建议医护人员应严格按照药品说明书规定使用中药注射剂，合理用药，制定个体化给药方案，减少药品不良反应事件的发生，确保用药安全有效。此外，由于本研究收集的资料有限，纳入文献的质量不高，故其结论的准确性还需要更大样本、更高质量和多中心随机双盲对照试验来进行验证。