骨关节炎是一种常见的关节疾病，是以关节软骨的变性、破坏及骨质增生为特征的慢性关节病。骨关节炎的治疗目的在于缓解疼痛、阻止和延缓疾病的进展、保护关节功能、改善生活质量。膝骨关节炎的治疗目前尚未有公认的理想药物。奇正消痛贴膏基于中国传统藏药研发而成，主要药物包括青藏高原独有的药材独一味、棘豆、花椒、姜黄、水牛角等药物，已经有大量临床研究表明奇正消痛贴膏对于外科疼痛性疾病，包括颈椎病、膝骨关节炎、急性扭伤等具有良好的治疗效果^[1-6]，尤其针对膝骨关节炎，奇正消痛贴膏具有显著的治疗效果^[7-9]。但部分患者在使用奇正消痛贴膏过程中，可能出现皮肤不同程度的刺激反应，并且可能与外敷时间有关。因此本研究采用大样本的随机对照研究，比较原型奇正消痛贴膏及新型奇正消痛贴膏应用8 h、24 h之间的疗效差异及相关安全性数据，为临床合理使用奇正消痛贴膏提供循证医学证据。

1 资料与方法 1.1 一般资料

纳入中国中医科学院望京医院、广东省中医院、浙江省新华医院等13个中心的455例患者，其中剔除2例，共453例进入安全性分析数据集（SAS），有前后疗效对比的445例患者进入全分析数据集（FAS）。采用随机数字表法，将纳入患者随机分为4组。其中原型短时间组接受原型奇正消痛贴膏外敷患处每日1贴，每次贴敷8 h；新型短时间组接受新型奇正消痛贴膏外敷患处每日1贴，每次贴敷8 h；原型长时间组接受原型奇正消痛贴膏外敷患处每日1贴，每次贴敷24 h；新型长时间组接受新型奇正消痛贴膏外敷患处每日1贴，每次贴敷24 h。其中原型短时间组111例，男33例，女78例，年龄（57.64±9.95）岁；新型短时间组113例，男37例，女76例，年龄（59.70±10.49）岁；原型长时间组109例，男34例，女75例，年龄（60.85±9.81）岁；新型长时间组112例，男38例，女74例，年龄（60.28±9.66）岁。4组患者在性别、年龄、病程等方面无统计学差异（P > 0.05）。本研究均通过各中心的伦理委员会审核，所有患者均签署知情同意书。

1.2 西医诊断标准

参考中华医学会风湿病学分会《骨关节炎诊断及治疗指南》，采用美国风湿病协会1995年修订的诊断标准，该标准包含临床和放射学标准。

1.2.1 临床标准

1）近1个月大多数时间有膝关节疼痛。2）有骨摩擦音。3）晨僵时间≤30 min。4）年龄≥38岁。5）有骨性膨大。满足1）、2）、3）、4）条，或1）、2）、5）条或1）、4）、5）条者可诊断膝骨关节炎。

1.2.2 临床+放射学+实验室标准

1）近1个月大多数时间有膝关节疼痛。2）X线示骨赘形成。3）关节炎实验室检查符合骨关节炎。4）年龄≥38岁。5）晨僵≤30 min。6）有骨摩擦音。满足1）、2）条或1）、3）、5）、6）条或1）、4）、5）、6）条者可诊断膝骨关节炎。

1.3 纳入标准

1）符合膝骨性关节炎的诊断标准。2）年龄≥38岁。3）自愿作为受试对象，签署知情同意书，并能接受试验药物，保证完成疗程。

1.4 排除标准

1）年龄 < 38岁。2）合并有皮肤病或皮肤损伤者。3）近1周内服用过非甾体类消炎镇痛药等影响止痛、消肿效果判定的药物者。4）妊娠或正准备妊娠的妇女。5）过敏体质（对两种以上的食物、药物、花粉等过敏）或对试验药物已知成分过敏者。6）精神意识障碍等难以对药物的有效性和安全性进行确切评价者。7）正在、准备参加或3个月内参加过其他临床试验者。

2 方法 2.1 治疗方法

原型短时间组：原型奇正消痛贴膏外敷患处8 h，每日1贴；新型短时间组：新型奇正消痛贴膏外敷患处8 h，每日1贴；原型长时间组：原型奇正消痛贴膏外敷患处24 h，每日1贴；新型长时间组：新型奇正消痛贴膏外敷患处24 h，每日1贴。治疗疗程均为2周。

2.2 有效性评价指标 2.2.1 主要指标

关节疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分，采用数字类比表，11点数字评分法（NRS-11），评价每日疼痛程度，取最疼点记录，其中0代表无痛，1代表刚能察觉到的轻微不适，10代表无法忍受的剧烈疼痛。

2.2.2 次要指标

1）西大略湖和麦克马斯特骨关节炎（WOMAC）量表评分。2）膝骨关节炎指征等级表评分。

2.3 安全性评价指标

不良事件与不良反应。

2.4 统计学方法

（1）统计分析采用SAS9.1.3统计分析软件，本研究的疗效分析采用全分析数据集（FAS），而安全性分析选用安全性分析数据集（SAS）。所有统计分析方法均采用双侧检验，P＜0.05将被认为所检验的差别有统计学意义。对于定量指标，首先进行组内比较，比较治疗结束后（第2周）相比于基线各组的治疗有效性，以及治疗结束后随访第1周（第3周），相比于治疗结束后（第2周）的疗效差异。同时进行组间比较，比较各组间的疗效差异，符合参数检验的指标采用方差分析，不符合参数检验的指标改用非参数秩和检验。并对疗效指标采用协方差分析，以敷贴时间、贴膏剂型为主效应，同时考虑二者的交互作用，以及中心的影响，以基线的评分为协变量，拟合析因设计的协方差分析模型，以评估各项主效应以及其联合应用时的交互效应的作用。安全性分析中主要对各组不良事件和不良反应的发生情况进行比较，统计分析采用卡方检验或Fisher确切概率法。

3 结果 3.1 疗效评价 3.1.1 主要疗效指标

关节疼痛VAS评分：治疗结束后，4组患者的关节疼痛VAS评分较治疗前均有显著下降，具有统计学差异（P < 0.05），比较随访时与治疗后的疗效，无显著性差异；而4组间在各个时间节点进行组间比较，未发现统计学差异。同时，协方差分析结果显示，无论是膏药的剂型还是贴敷时间及其交互作用，均无统计学差异。见表 1。

3.1.2 次要疗效指标

治疗结束后，4组患者的WOMAC量表评分及膝骨关节炎指征等级表评分均较治疗前有明显下降，具有统计学差异（P < 0.01），比较随访时与治疗后的疗效，无统计学差异；但4组间在各个时间节点进行组间比较，未发现统计学差异。同时，协方差分析结果显示，无论是膏药的剂型还是贴敷时间及其交互作用，均无统计学差异。见表 2。

3.2 安全性评价

70例出现不良反应的受试者中不良事件发生频次102人次，其中瘙痒49人次、烧灼感28人次、蚁行感9人次、红肿2人次、红疹5人次、红斑5人次、皮肤疼痛4人次。根据《外用中成药皮肤不良反应评价》（中华中医药学会团体标准T/CACM-2017），对70例（15.45%）有不良反应的受试者进行外用中成药不良反应严重程度评价，综合评价为轻度者共50例（11.04%）、中度者共16例（3.53%）、重度者共4例（0.88%）。大部分不良事件在持续用药或停药后均可自行消失或缓解。对研究药物的影响：维持剂量不变的87人次、减少剂量1人次、暂停用药9人次、永久停药3人次、用药结束2人次。见表 3。

4 讨论

前期临床研究显示，奇正消痛贴膏能够明显改善骨关节炎患者的症状，关于其治疗机制，可能与奇正消痛贴膏能降低患处局部炎症介质，如白介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及自由基相关因子，同时升高成骨相关因子等机制有关^[10-11]。但在临床工作中，发现部分患者在外贴奇正消痛贴膏过程中，长时间应用可能出现皮肤瘙痒、蚁行感等不适，笔者考虑与长时间应用该药有关，针对该现象，进一步研制出了新型奇正消痛贴膏，在保留原有药物成分的基础上，更换了背衬材料，使透气性进一步提高。

结果发现，针对本研究的主要疗效指标（关节疼痛VAS评分）及次要疗效指标（WOMAC量表评分、膝骨关节炎指征等级表评分），4组患者较治疗前均有明显的改善，同时随访1周后再次进行统计，发现患者的相关症状评分仍较治疗前有明显缓解，同时与治疗2周结束时相比，无统计学差异。说明新型或者经典的奇正消痛贴膏，无论每日应用8 h或者24 h，均可明显改善膝骨关节炎患者的症状，并且该疗效在停药后可维持一定的时间。进一步比较4组间的疗效，未发现统计学差异，提示4组疗效相当，均可明显改善膝骨关节炎患者的临床症状，该结果提示在临床工作中，短时间（8 h）的外敷奇正消痛贴膏，即可一定程度上改善患者膝骨关节炎的症状，而长时间（24 h）的外敷，并不能进一步提高治疗效果。同时，本研究对外敷奇正消痛贴膏的安全性进行评价，总体不良反应的发生率为15.45%，发现出现频次较高的不良反应是皮肤瘙痒、烧灼感、蚁行感等，大部分不良反应并不影响药物的继续使用。在安全性方面新旧两种消痛贴膏并无明显差异，而贴敷时间8 h相比24 h的不良反应发生率有降低趋势（13.28%与17.61%），但无统计学意义，可能与样本量不够有关。根据《外用中成药皮肤不良反应评价》，在多数患者出现的不良反应中严重程度为轻度（71.43%），如瘙痒、烧灼感、蚁行感等，且多为一过性，持续用药或停药后可自行消失或缓解。

综上所述，本研究发现新型/原型奇正消痛贴膏应用8 h或者24 h，2周疗程，可明显改善膝骨关节炎患者的症状，起到显著的治疗效果，且不良反应较少，且每日8 h的贴敷时间，在不降低治疗效果的基础上，同时有助于减少长时间外敷引起的不良反应。而新型奇正消痛贴膏在疗效及安全性方面，与原奇正消痛贴膏相当。