难治性哮喘仍是目前临床上非常棘手的问题，其急诊就医率和住院率分别为轻、中度哮喘患者的15和20倍，预后也更差。虽然这部分患者只占总的哮喘患者的5%~10%，但其所花费的医疗费用却可占到哮喘治疗总费用的一半以上^[1]。目前认为难治性哮喘是一种特殊的哮喘亚型，具有更严重的气道炎症，但确切的机制尚在探索中。临床治疗吸入激素为主的联合治疗仍是难治性哮喘治疗的基础，其他如长期规律口服糖皮质激素治疗、免疫抑制剂疗法、抗IgE单克隆抗体治疗、肿瘤坏死因子受体拮抗剂治疗等都显现出一定的应用价值，但也存在不良反应多、费用较高、用药方法不容易掌握等劣势^[2]。因此探索有效的中医药治疗方法对本病的治疗有非常重要的意义。课题组根据难治性哮喘的临床特点，在中医理论的指导下，采用搜风通络的治法，以蜈蚣全蝎颗粒剂治疗了38例该病患者，取得了一定的疗效，现报告如下。

1 对象和方法 1.1 研究对象

78例患者来源于2015年6月—2017年5月上海中医药大学附属市中医医院肺病科、上海中医药大学附属龙华医院内科门诊及病房的患者。最终纳入患者按随机数字表随机分为治疗组38例和对照组40例。治疗组中男21例，女17例；年龄20~61岁，平均年龄（43.54±5.24）岁；病程4~20 a，平均病程（13.14±5.71）a。对照组中男22例，女18例；年龄19~58岁，平均年龄（45.39±6.23）岁；病程4~22 a，平均病程（14.21±6.54）a。两组患者在性别、年龄、病程上的差异经统计学分析无显著性（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

参照中华医学会呼吸分会发布的《难治性哮喘诊断与处理专家共识》^[3]的定义：即采用包括中、高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）和长效β2受体激动剂（LABA）等两种或以上的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。中医辨证属于肺络痹阻的证型：临床表现为气喘息粗，哮鸣有声，心胸憋闷，咽中如窒，唇舌紫暗，舌暗苔白，脉涩。

1.3 纳入标准

1）符合诊断标准和中医证型。2）年龄18~65岁。3）自愿参加本试验并签署知情同意书者。

1.4 排除标准

1）胸部影像学发现结节、肿块、渗出、纤维化及胸膜改变，需考虑其他诊断者。2）慢性阻塞性肺病患者。3）有肺部切除术病史者。4）有严重心血管疾病或肝肾功能不全的患者。5）对任何一种试验用药或其他动物类中药有过敏或不良反应史患者。

1.5 治疗方法

对照组患者给予沙美特罗/氟替卡松（葛兰素史克公司）吸入治疗，每日2次，每次1吸（50/500 μg）；并联合噻托溴铵（勃林格殷翰公司）吸入治疗，每日1次，每次1粒（18 μg）。治疗组给与沙美特罗/氟替卡松吸入治疗，每日2次，每次1吸（50/500 μg），并联合中药蝎蜈颗粒剂，组成为蜈蚣3 g，全蝎3 g（江阴天江药业有限公司），每日1剂，分早晚2次开水50 mL冲服。两组均连续治疗12周。试验期间病情加重时可按需使用短效β2受体激动剂沙丁胺醇（葛兰素史克公司），但禁止使用其他的β₂受体激动剂、茶碱类支气管扩张剂以及抗胆碱能药物。

1.6 观察指标 1.6.1 哮喘控制测试（ACT）

指导患者对自己的病情进行评估，并正确填写。ACT评分涉及5个问题，总分25分，得分越高，说明症状越轻，哮喘控制越好。分别于干预开始前和结束后测评1次。

1.6.2 肺功能

采用德国Jaeger HP40型肺功能检测仪，测定第1秒用力呼气量（FEV1.0）、FEV1.0占预计值的百分比（FEV1.0%pred）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气量与用力肺活量比值（FEV1.0/FVC）。采用简易峰流速仪（北京吉纳高新医疗器械有限公司）测量呼气峰流速值（PEF），早、晚各自测3次，分别记录最大和最小测量值，计算出PEF的昼夜波动率即△PEF。分别于干预开始前和结束后检测1次。

1.6.3 短效β2受体激动剂沙丁胺醇使用量

记录试验期间第1周和最后1周沙丁胺醇用量，以喷雾次数（揿）表示。

1.6.4 呼出气一氧化氮（FeNO）浓度测定

采用Sunvou-P100纳库伦呼吸分析仪（无锡尚沃医疗电子股份有限公司生产）检测FeNO。呼出气流速依据美国胸科学会（ATS）及欧洲呼吸学会（ERS）测定指南^[4]，嘱受试者先将肺内气体尽量呼出后，将口唇包紧过滤器，用力吸气约5 s，之后再嘱患者以平稳的气流速度将肺内气体排出，维持6 s左右，90 s后读取。分别于干预开始前和结束后检测1次。

1.6.5 安全性指标

分别于治疗前后监测血常规、尿常规、肝肾功能以及心电图。

1.7 统计学方法

采用SPSS 18.0统计处理软件进行统计学处理。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料组间比较采用χ²检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者ACT评分比较

治疗前对照组ACT评分为（12.65±2.37）分，治疗组为（11.36±2.12）分，两组间比较无统计学差异（P>0.05）。治疗后对照组ACT评分为（17.38±3.09）分，治疗组为（20.54±3.28）分，两组经治疗均比治疗前有显著增高（P < 0.05），而治疗组的ACT评分高于对照组（P < 0.05）。见表 1。

2.2 两组患者肺功能比较

两组治疗前FEV1.0、FEV1.0%pred、FVC、FEV1.0/FVC、△PEF无统计学差异（P>0.05），经治疗后FEV1.0、FEV1.0%pred、FVC、FEV1.0/FVC、△PEF较治疗前均有显著改善（P < 0.05），但治疗后上述各指标两组间比较无统计学差异（P>0.05）。见表 2。

2.3 两组沙丁胺醇使用量比较

治疗第1周对照组沙丁胺醇用量为（52.54±16.28）揿，治疗组为（55.66±15.12）揿，两组间比较无统计学差异（P>0.05）。治疗最后1周对照组沙丁胺醇用量为（23.38±5.24）揿，治疗组为（17.14±4.08）揿，两组沙丁胺醇用量在治疗后期均比治疗初期前有显著减少（P < 0.05），而治疗组治疗后期的沙丁胺醇用量低于对照组（P < 0.05）。见表 3。

2.4 两组FeNO浓度比较

治疗前对照组FeNO浓度为（103.27±16.34）ppb，治疗组为（107.32±17.64）ppb，两组间比较无统计学差异（P>0.05）。治疗后对照组FeNO浓度为（62.74±8.92）ppb，治疗组为（48.23±7.52）ppb，两组经治疗均比治疗前有显著下降（P < 0.05），而治疗组的FeNO浓度低于对照组（P < 0.05）。见表 4。

2.5 安全性指标

治疗前后两组血常规、肝肾功能各主要指标均在正常范围内，两组相比无统计学差异（P>0.05）。见表 5。治疗前后两组尿常规检测和心电图检测也未发现明显异常。

3 讨论

中医对哮喘的病机认识以《证治汇补》所述最为经典，其曰：“哮即痰喘之久而常发者，因内有壅滞之气，外有非时之感，膈有胶固之痰，三者相合，闭拒气道，搏击有声，发为哮病。”指出哮喘的发作在非时之气（与西医学的过敏原概念非常接近）的诱发下引动伏痰，使肺气升降失常，气道阻塞因而发病，而在临床上使用该理论指导治疗，采取宣肺化痰、降逆平喘的方法可使大多数哮喘得到有效的缓解。但是仍有部分患者在中、西医多种方法药物联合治疗的情况下得不到很好的控制，这就需要对这部分患者的中医病机进行深入辨析。根据难治性哮喘患者的临床特征，持续性的喘息、哮鸣、憋闷，以及显著高于一般患者的急性加重频率，再加之对常规治法的疗效反应较差，研究者认为其病变部位仍在肺脏，但是累及的不是较为表浅的肺经而是深入到较为细小的肺络，即肺脏幽深隐微的部位，肺络之中痰瘀交阻导致肺络痹阻，气机不畅，所以病情十分顽固。而一般的草木之品难以直达病所，因此临床疗效较差，所以需要采用搜剔肺络的治法。而虫类药物中蜈蚣“走窜之力最速，内而脏腑，外而经络，凡气血凝聚之处，皆能开之”（《医学衷中参西录》），全蝎“走脏腑，行经络”（《本草便读》）。两者相伍走窜之性更强，更易到达肺中小络，搜剔荡逐络中胶阻之痰瘀气结，恢复络脉畅通而缓解症状。其他在哮喘治疗中常用的虫类药如水蛭、地龙、土鳖虫虽也可活血通络，其作用主要在大经大络，而蝉蜕、白僵蚕以祛风见长，均不如全蝎蜈蚣作用深入。而笔者在临证处方时也体会到全蝎蜈蚣药对较上述其他虫类药物在治疗难治性哮喘时有更好的临床效果，因此设计本研究以进一步证实。

本研究以高剂量的沙美特罗/氟替卡松吸入治疗作为基础，对照组联合噻托溴铵吸入治疗。有研究显示该方案对难治性哮喘有一定的疗效^[5-6]。而治疗组则联合蜈蚣、全蝎颗粒剂进行干预。结果显示治疗组ACT分值的改善优于对照组，治疗最后1周的短效缓解药物用量较第1周也显著下降，且较对照组减少的更为明显，表明在症状控制方面疗效优于对照组。在肺通气功能方面两组都较用药前有显著改善，但两组之间改善的程度无统计学差异，治疗药物未显示出任何优势。而治疗组治疗后FeNO水平显著下降，且明显低于治疗组。由于FeNO与传统的气道炎症标志物有良好的相关性^[7]，因此可以认为治疗药物可能有较好的气道炎症抑制作用。之前有研究者在大鼠哮喘模型中观察到蜈蚣、全蝎药对可以减少模型动物肺泡灌洗液中包括嗜酸性粒细胞在内的各类炎症细胞数量^[8]。

传统的中药学认为蜈蚣、全蝎为有毒药材，这在一定程度上限制了他们的临床使用。虽然目前的毒理实验确实证明蜈蚣、全蝎具有致畸变、肝肾功能损害、溶血等不良反应，但通常是在发生在较高剂量使用时^[9-10]。而在较低的实验剂量时，其不良反应并不明显。有研究显示蜈蚣全蝎散在20 mg/kg和50 mg/kg（相当于临床成人常用剂量）时其对天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和ALT的影响与生理盐水无统计学差异^[11]。而本研究更是较全面地评估了用药前后血常规、尿常规、肝肾功能、心电图等各项安全性指标，未发现不良反应。因此在此剂量下，持续12周的用药是比较安全的。

综上所述，全蝎蜈蚣中药颗粒剂可改善难治性哮喘患者的临床症状和肺功能，有潜在的气道炎症抑制效应，在试验观察期内未见不良反应，临床使用较为安全。