天津中医药  2019, Vol. 36 Issue (5): 459-465 |
表1(Table 1)
表2(Table 2)
据统计，全球每年约1 407万人罹患癌症，其中800多万患者死亡[1]。中国癌症每年新发病例约320万，病死率为180.54/10万，排在城市死亡的第1位、农村死亡的第2位[1-2]，已严重威胁到人类的生命健康。
目前，放、化疗是临床上广泛用于中晚期肿瘤的治疗方法，但因药物不能完全准确地作用于癌细胞，会引起一系列毒副反应。其中骨髓抑制是常见的剂量毒性反应之一，表现为贫血、白细胞减少、血小板减少等，导致放、化疗被迫减量或停药，降低临床疗效[3]。因此，减轻其骨髓抑制是保证疗效的关键。研究表明中医药在防治癌症放、化疗骨髓抑制中能够增效减毒，被广泛使用[4]。
复方阿胶浆由阿胶、人参、党参、熟地黄、山楂组成，具有补益气血、滋补肝肾、健益脾胃的功效，可有效治疗肿瘤相关性贫血、白细胞减少等，减轻化疗后骨髓抑制，提高生活质量[5]。其与化疗联用是否比常规化疗具有优势，目前虽有多个研究发表，但尚无系统评价/Meta分析进行综合证据评价。鉴此，本研究旨在通过检索关于复方阿胶浆联合放、化疗治疗癌症的研究，系统评价复方阿胶浆辅助化疗防治癌症骨髓抑制的作用，为临床治疗提供有价值的证据。
1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型随机对照试验（RCT）。
1.1.2 研究对象病理学诊断为恶性肿瘤的患者。
1.1.3 干预措施试验组：复方阿胶浆联合放/化疗；对照组：单纯放/化疗。
1.1.4 结局指标主要指标：白细胞计量，血红蛋白浓度，血小板计量。次要指标：红细胞计量，中性粒细胞计量，生活质量评分，不良反应。
1.1.5 排除标准重复发表、数据错误或不全、无法获取全文等文献。
1.2 文献检索检索CNKI、WanFang、SinoMed、PubMed、EMbase和The Cochrane Library数据库，并补充灰色文献。采用主题词与自由词相结合的方式检索，时限从建库至2017年3月。英文检索词有：Ejiao、E’jiao、collacoriiasin、compound Ejiao；中文检索词有：复方阿胶浆、化疗、放疗、随机、随机对照试验。
1.3 文献筛选及资料提取由2位作者独立筛选文献、提取资料，并交叉核对。如遇分歧，经讨论解决。缺乏资料的研究与原作者联系予以补充。文献筛选过程中，先剔除重复文献，再阅读文题和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，剩余文献阅读全文，确定最终纳入文献。采用Access表进行资料提取，内容包括：纳入研究的基本信息；基线特征；干预措施；偏倚风险；结局指标。
1.4 偏倚风险评价偏倚风险评价采用Cochrane 5.1.0手册偏倚风险评价工具，主要包括随机方法、分配隐藏、盲法、数据完整性、选择性报告及其他偏倚。
1.5 统计分析采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。计数资料效应量表达采用比值比（OR）及95%置信区间（95%CI），计量资料效应量表达采用均数差（MD）及95%CI表示。首先采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验（检验水准为α=0.1），并结合I2判断异质性大小。若P＞0.1、I2＜50%，则异质性可接受，采用固定效应模型合并效应量；若P≤0.1、I2≥50%，则存在较显著异质性，需要分析异质性来源。在排除明显临床异质性后采用随机效应模型合并效应量。可根据临床异质性来源进行亚组或敏感性分析。Meta分析的检验水准设为α=0.05。
2 结果 2.1 检索结果初检获得152篇相关文献，筛选后最终纳入17个RCT[6-22]，均为化疗研究。共1 139例患者，复方阿胶浆组572例，单纯化疗组567例。文献筛选流程图及结果见图 1。
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| 图 1 文献筛选流程及结果 Fig. 1 Literature screening flow and results |
纳入研究的基本特征见表 1。偏倚风险评价显示：9个RCT报告随机方法[6, 8, 10, 15-17, 20-22]，6个为计算机随机，3个为按病历号等半随机方法；1项研究说明分配隐藏[16]；1项研究使用盲法[16]；结局数据均完整，6项报告退出或失访记录[6, 9-11, 16, 22]；选择性报告与其他偏倚来源均不详。
纳入12个RCT[6-7, 9-10, 13-15, 17-18, 20-22]，其中8个为连续性变量，4个为二分类变量。8个RCT[6-7, 9-10, 17, 20-22]随机效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组白细胞数量下降程度明显低于对照组，其差异具有统计学意义[MD=-0.71，95%CI（-1.14，-0.28），P=0.001]。根据疗程进行亚组分析，随机效应模型Meta分析显示，治疗3、4周白细胞下降程度差异均无统计学意义[MD=0.01，95%CI（-0.50，0.52），P=0.98；MD=-1.05，95%CI（-7.81，5.70），P=0.76]；包含多个疗程的RCT白细胞数量下降程度差异有统计学意义[MD=-1.16，95%CI（-1.65，-0.67），P＜0.000 01]，见图 2。
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| 图 2 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后白细胞下降量比较的Meta分析 Fig. 2 Meta analysis of leukopenia after chemotherapy in the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
4个RCT[13-15, 18]固定效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组白细胞下降所致骨髓毒性的例数明显少于对照组，差异具有统计学意义[OR=0.24，95%CI（0.13，0.48），P＜0.000 1]，见图 3。
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| 图 3 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后白细胞下降所致骨髓毒性比较的Meta分析 Fig. 3 Meta analysis of bone marrow toxicity caused by leukopenia after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
14个RCT[7-15, 17-19, 21-22]报告血红蛋白浓度，其中10个为连续性变量，4个为二分类变量。10个RCT[7-12, 17, 19, 21-22]随机效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组血红蛋白浓度下降程度明显低于对照组，差异有统计学意义[MD=-10.34，95%CI（-15.10，-5.58），P＜0.001]，见图 4。
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| 图 4 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后血红蛋白下降量比较的Meta分析 Fig. 4 Meta analysis of the reduction of hemoglobin after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
4个RCT[13-15, 18]固定效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组血红蛋白下降所致骨髓毒性的例数明显少于对照组，差异具有统计学意义[OR=0.28，95%CI（0.14，0.54），P=0.000 2]，见图 5。
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| 图 5 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后血红蛋白下降所致骨髓毒性比较的Meta分析 Fig. 5 Meta analysis of bone marrow toxicity caused by decreased hemoglobin after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
其中反应骨髓抑制疗效的研究作漏斗图，各研究在漏斗图两侧分布基本对称，提示存在发表性偏倚的可能性不大，见图 6。
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| 图 6 血红蛋白浓度下降比较的漏斗图 Fig. 6 Funnel plot for comparison of decrease in hemoglobin concentration |
纳入10个RCT[7, 9-10, 13-15, 17-18, 21-22]，6个为连续性变量，4个为二分类变量。6个RCT[7, 9-10, 17, 21-22]固定效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组血小板下降程度明显低于对照组，其差异具有统计学意义[MD=-20.94，95%CI（-35.63，-6.25），P=0.005]，见图 7。
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| 图 7 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后血小板下降量比较的Meta分析 Fig. 7 Meta analysis of the comparison between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group in the amount of postchemotherapy thrombocytopenia |
4个RCT[13-15, 18]固定效应模型Meta分析显示，两组血小板下降所致骨髓毒性差异无统计学意义[OR=0.58，95%CI（0.27，1.21），P=0.15]，见图 8。
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| 图 8 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后血小板下降所致骨髓毒性比较的Meta分析 Fig. 8 Meta analysis of bone marrow toxicity caused by thrombocytopenia after chemotherapy in the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
纳入6个RCT[7, 9, 11-12, 17, 22]，随机效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组红细胞计数下降明显低于对照组，其差异有统计学意义[MD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.23），P＜0.000 1]，见图 9。
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| 图 9 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后红细胞下降量比较的Meta分析 Fig. 9 Meta analysis of red blood cell decline after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
根据疗程进行亚组分析。随机效应模型Meta分析显示，治疗4周红细胞减少差异有统计学意义[MD=-0.59，95%CI（-0.71，-0.47），P＜0.000 01]；治疗3周红细胞减少差异无统计学意义（P=0.10），见图 9。
2.3.5 中性粒细胞计数纳入3个RCT[9, 20, 22]。固定效应模型Meta分析显示，两组中性粒细胞计数下降程度差异无统计学意义[MD=-0.10，95%CI（-0.66，0.47），P=0.73]，见图 10。
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| 图 10 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后中性粒细胞下降量比较的Meta分析 Fig. 10 Meta analysis of the comparison of neutrophilic granulocyte decline between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group after chemotherapy |
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| 图 11 复方阿胶浆组与单纯化疗组化疗后生活质量改善率比较的Meta分析 Fig. 11 Meta analysis of the improvement rate of life quality after chemotherapy between the compound Ejiao Jiang group and the pure chemotherapy group |
纳入7个RCT[7, 9, 13-14, 18-19, 22]。固定效应模型Meta分析显示，复方阿胶浆组生活质量改善率明显高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.84，95%CI（2.07，7.11），P＜0.000 1]，见图 10。
2.3.7 不良反应6个RCT[7, 9, 14, 17-18, 21]报告不良反应情况，随机效应模型Meta分析显示，两组胃肠道反应、胸闷气喘、呼吸困难、牙痛、咳嗽、声音嘶哑、咽部不适和鼻出血发生率差异均无统计学意义，见表 2。
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对于癌症放、化疗后所致的骨髓抑制，西医多采用利血生、鲨肝醇、粒细胞刺激因子等药物，价格昂贵、疗效欠佳，且维持时间短、易反复[4]。中药具有作用平稳、价廉、不良反应小等优点，在肿瘤的整体治疗中发挥着积极作用。癌症患者久病虚损，多表现为虚证。中医对虚证提出了“损者益之”的治疗原则，复方阿胶浆即基于此理论组方而成，被广泛用于防治癌症放、化疗后骨髓抑制。
研究过程中发现，纳入的原始研究质量较差、异质性较大，主要表现在：1）干预复杂，化疗方案多样。每个研究运用不同的化疗方案，其中一个RCT中化疗方案多达8个。2）原发癌多样。研究对象存在多个癌症类型，最多达21种，原发癌的不同影响了化疗方案的选择。3）疗程差异，化疗方案的不同决定了疗程的不一致性。4）结局指标差异大，难以合并。连续性变量作分类变量报告；指标选择不一致，临床相关性较低。5）方法学质量较低。6）报告不完整。8项研究未说明化疗方案，且多数未报告分配隐藏、盲法及其他偏倚等信息。
本研究的局限性：1）纳入研究较少，证据强度较低；2）研究对象病情较重、不良反应较多，对症治疗中可能会用到多种药物产生影响；3）未考虑原发癌种类、化疗方案的不同。
综上，当前RCT证据显示，与单纯化疗相比，联用复方阿胶浆防治化疗后骨髓抑制，在防治白细胞、血红蛋白、血小板、红细胞减少和改善生活质量方面有一定优势，且安全性较好；在中性粒细胞保护方面证据不足，存在一定风险。因纳入研究质量较低，上述结论仍需通过严格设计的高质量研究进一步验证。
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