不宁腿综合征(RLS)是指在静息或夜间睡眠时出现双下肢感觉异常(麻木、酸胀、瘙痒、蚁行感等)，伴有强烈活动双下肢的冲动等一系列症状，在活动后症状可缓解，但停止后又再次出现。不宁腿综合征易引起睡眠障碍，导致抑郁、焦虑情绪，同时是多种心脑血管疾病的危险因素，严重影响患者的生活质量^[1-2]。

目前，不宁腿综合征的治疗体系尚未成熟，常予对症治疗，但疗效一般，且复发率高。针灸在治疗该病过程中展现出了巨大的潜力：可有效改善患者的异常活动及睡眠状况，且不良反应小，有望成为一种长期使用的综合治疗方法^[3-4]。近年来，针灸治疗不宁腿综合征的临床随机对照试验逐渐增多，然而文献质量参差不齐等多种因素导致单篇文献不具备充分的代表性，因此，本研究基于累积Meta分析模型对针刺治疗不宁腿综合征的临床随机对照试验进行系统评价，以期为临床提供可靠的循证依据。

1 数据与方法 1.1 文献检索

本研究通过计算机检索Cochrane Library，PubMed，Scopus，EMbase，中国生物医学文献光盘数据(CBM)，中国期刊全文数据库(CNKI)，万方资源数据库，维普中文期刊数据库。检索时限为2000年1月至2018年2月。

1.2 检索策略

中文检索式：(“针灸”或“针刺”)并且(“不宁腿综合征”或“不安腿综合征”)，英文检索词：(“Acupuncture and moxibustion” or “Needle”) and (“Restless legs syndrome” or “RLS”)。采用主题词和关键词结合的方式进行检索，尽量收集全部有关文献，同时追踪检索参考文献，以补充可能遗漏的文献。

1.3 纳入标准

1) 文献语种：中文或英文。2)文献类型：临床随机对照试验(RCT)，且文献中数据的基线资料经统计学比较，组间均衡性好。3)研究对象：诊断为不宁腿综合征的患者，患者的性别、年龄、病例来源不限。4)干预措施：治疗组采用针刺为干预措施，对照组采用西药治疗。5)结局指标：有效率；同时报道了评价有效率的相应数据。

1.4 排除标准

1) 非临床随机对照试验，如综述、个案报道、会议通知、经验报道、动物实验研究等。2)治疗组的干预措施将针刺作为辅助疗法。3)文献质量低，出现数据错漏等问题。

1.5 文献筛选

由两名研究者独立地阅读所有检索文献，按照既定的纳入排除标准对文献进行筛选。如有分歧，则通过讨论或由第三方参与评定。提取符合纳入标准的文献数据，主要内容包括：第一作者、题目、发表年份、随机化方法、基线比较、样本含量、干预措施、疗效指标、盲法、失访/退出情况等。

1.6 质量评价

采用Cochrane Handbook 5.1.0(http://hand-book.cochrane.org)中的标准，对纳入文献的研究方法学进行质量评价及风险评估，主要内容包括：1)随机方案的正确性。2)分配方案的隐藏性。3)盲法的设置情况。4)基线情况比较。5)结果数据的完整性。6)选择性报告结果。7)失访和退出描述情况。8)其他偏倚来源。将评价结果录入RevMan 5.3统计软件，并通过软件生成偏倚风险比例图。

1.7 统计学分析

1) 运用国际循证医学协作网提供的统计软件RevMan 5.3进行偏倚评估。2)运用Stata 13.0进行数据统计分析，首先运用Q检验与I²检验对纳入研究进行异质性检验，当P>0.10，且I² < 50%时，提示各研究效应量间无统计学异质性，选取固定效应模型；当P < 0.10，且I²>50%时，提示各研究效应量间存在统计学异质性，选取随机效应模型，应若异质性较大，可行亚组分析。采用优势比(OR)作为效应尺度，用95%可信区间(CI)表示，检验水准α=0.05。3)分别按时间、样本量对纳入文献进行累积Meta分析，当存在“易变现象”，且无法用视觉检验策略或“最初VS后续”策略判断趋势时，则运用回归策略判断合并效应是否存在一定趋势。4)运用Egger线性回归检测潜在的发表偏倚，若P>0.05，则提示存在发表偏倚的风险较小；若P < 0.05，提示可能存在发表偏倚；使用敏感性分析检验研究结果的稳定性。5)运用Grade 3.63对分析结果进行质量评价分级。

2 结果 2.1 文献检索结果

按照检索策略共检索出相关文献324篇，其中中文文献299篇，英文文献25篇。使用Endnote X8软件剔除重复文献96篇，排除综述、个案报道、经验报道及与主题无关的文献，再详细阅读全文进一步筛选，最终纳入7篇文献^[5-11]。文献筛选流程和结果见图 1。

2.2 纳入文献的基本资料

纳入文献的基本信息见表 1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

随机化方案方面，于杰^[5]、张勇^[6]、江进忠^[7]使用随机数字表法，属于标准随机方法，故评为低风险；李念^[10]涉及随机字样但未具体描述随机方法，故评为未知风险；其余试验^{[8-9, 11]}采用就诊顺序随机，非严格随机方法，故为高风险。纳入文献的研究资料均完整，不存在选择性报告试验结果，故失访偏倚、报告偏倚均评为低风险，但纳入文献均未提及分配隐藏方案、盲法，故分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚均评为高风险；纳入文献其他偏倚未知，故评为未知风险。具体见图 2。

2.4 针刺治疗不宁腿综合征的有效率累积Meta分析 2.4.1 异质性检验

首先，执行传统Meta分析，进行异质性检验，χ²=3.78，P=0.71，I²=0% < 50%，提示异质性小，选取固定效应模型，并绘制Galbraith图。由图 3可见，所有文献均围绕过原点直线，并且落于可信区间内，提示无异质性或异质性较小。由图 4可得到总有效率的合并效应值为3.70，95%CI[2.14，6.40]，P < 0.000 01，提示治疗组有效率高于对照组，差异具有统计学意义。

2.4.2 按发表年份进行累积Meta分析

根据文献的发表时间排序，通过累计Meta分析可见纳入文献初次证明针刺治疗RLS疗效优于西药组的时间是2007年；随着时间推移，效应值OR逐渐稳定，95%可信区间逐渐缩窄，提示研究结果的精确性逐渐提高；最终累积效应值OR为3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明治疗组的有效率高于对照组，并且其效应值随时间推移而趋于稳定。

2.4.3 按样本量进行累积Meta分析

根据样本量由小到大排序进行累积Meta分析，见图 6。初次证明针刺治疗RLS疗效优于西药组是在李丽霞^[12]的研究加入后；随着样本量的增加，效应值OR逐渐稳定，且95%可信区间逐渐缩小，精确度逐渐提高，最终效应值OR为3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明大样本的研究能够更加客观地证明治疗组的疗效优于对照组。

2.4.4 发表偏倚分析

运用Egger线性回归法对纳入文献进行发表偏倚检验，回归分析截距为0.009，95%CI[-0.354，0.054]，P=0.597>0.05，截距与0差距小，且有效区间包括0，提示纳入文献发表存在发表偏倚可能性小或不存在发表偏倚，Egger线性回归图见图 7。

2.4.5 敏感性分析

对纳入研究进行敏感性分析，由图 8可见在剔除相应研究后，点效应值均落在最终效应值的95%CI内，稳定性好，对最终结论的影响不明显。

2.4.6 GRADE系统证据分级

利用Grade profiler 3.6软件评估结局指标的证据质量，评价尺度为：高级证据、中级证据、低级证据和极低级证据，结果显示结局指标等级为低级证据，评价结果见图 9。

3 讨论

累积Meta分析是一种数据合并分析方法，可用于探索数据随时间、样本量及文献质量等因素的动态变化趋势；累积Meta分析在传统Meta分析的基础上又具备新的特点，主要包括：1)高效性：通过整合同类临床研究，扩大样本容量，减少随机误差的发生，大大提高统计效能^[12]。2)整合性：可简化复杂多样的数据，总结出合理、可靠的结论。3)动态性：按照某种特定顺序进行累积分析，每加入一项研究即再次执行Meta分析，可反映研究结果随某种特定顺序的动态变化趋势。4)指导性：通过合并分析易发现单项研究难以察觉的问题，对临床研究的深入和科研思维的开拓具有一定的指导意义。

RLS是一种中枢神经系统感觉障碍性疾病，在各个年龄段都有较高的患病率^{[4, 13]}。目前RLS的发病机制尚未完全明确，大多数人认为与多巴胺能系统、阿片系统功能异常及脑铁代谢紊乱等有关，临床上治疗本病多首选多巴胺受体激动药，如罗匹尼罗、普拉克索，但有学者^[14]认为，麦角衍生物多巴胺激动药具有引起多种重要器官纤维化、引起突发性睡眠等不良反应，停药后有戒断综合征，易导致严重不良后果，因此并不推荐此类药物作为治疗RLS的一线药物。针灸作为一种简便效廉的治疗手段，近年来也运用于不宁腿综合征的替代治疗中，其疗效肯定，不良反应小等优势在全球范围内掀起了一股针灸研究热潮。

本研究共纳入7篇文献，根据文献发表时间进行累积Meta分析显示，首次证明针刺治疗不宁腿综合征有效是在2007年，且其效应值随时间推移而趋于稳定，精确性逐渐提高，最终累积OR=3.70，95%CI[2.14，6.40]，表明治疗组的有效率优于对照组，约为对照组的3.7倍。根据文献样本量进行累积Meta分析，结果显示初次证明针刺治疗RLS疗效优于西药组是在李丽霞^[11]的研究加入后；随着样本量的增加，效应值OR逐渐稳定，且95%CI逐渐缩小，精确度逐渐提高。Egger线性回归检验结果提示文献存在发表偏倚的可能性小。敏感性分析显示在剔除相应研究后，点效应值均落在最终效应值的95%CI内，稳定性好，对最终结论的影响不明显；最后，GRADE证据分级评价显示，针刺治疗不宁腿综合征的有效率证据等级为低级证据。综上，本研究结果表明针刺治疗不宁腿综合征的疗效显著优于西药组。

然而，本研究的纳入文献在分配隐藏、实施偏倚、测量偏倚等方面控制较差，使得研究结果产生相关偏倚的可能性增加，从而影响研究结果的可靠性。因此，希望日后的研究能够重视并加强研究方法学的运用，以高质量、低偏倚的研究为目标，以便得出更加客观、准确的试验结论，为进一步证明针灸治疗不宁腿综合征的优越性提供高等级的循证依据。