化疗引起的周围神经病变（CIPN）是恶性肿瘤化疗患者出现的仅次于血液毒性的第二常见不良反应，约10%~20%的化疗患者可出现CIPN^[1]。国内外许多文献报道了应用抗氧化药、神经营养因子、抗癫痫药等可有效预防和治疗CIPN，但根据2014年美国临床肿瘤学会（ASCO）发布的CIPN防治指南^[2]，专家组总结了大量的文献，发现目前尚无一种药物被证明对CIPN有确切疗效。电针疗法对疼痛及感觉异常的治疗已得到海量文献的支持，但目前尚欠缺电针治疗CIPN的循证医学证据。因此，本研究拟对国内外开展的电针治疗CIPN的随机对照研究进行综合与分析，以期为CIPN的临床治疗提供一份详实而又客观的依据。

1 资料与方法 1.1 文章纳入标准和排除标准 1.1.1 纳入标准

纳入的文献应符合如下要求：1）研究类型：以电针或电针联合药物、艾灸等疗法治疗CIPN的临床随机对照试验（RCT）或队列研究（CCT），无设限于盲法、随机方法、分配隐藏方面。2）研究对象：符合CIPN诊断标准。3）结局指标：主要结局指标：周围神经毒性分级（Levi专用周围神经毒性分级评分或NCI周围神经毒性分级）；次要结局指标：功能状态（KPS）评分标准、视觉模拟评分（VAS疼痛评分）、神经传导速度（NCV）。

1.1.2 排除标准

将以下文献排除：1）重复检出的文献。2）文献综述、动物实验、个人经验总结、会议记录。3）研究非CIPN的文献。4）试验组的干预措施以其他疗法或药物为主的文献。5）文献中使用的疗效评价指标不符合本研究纳入标准的文献。

1.2 检索策略

计算机检索建库至2018年12月中国知网、维普、万方、PubMed、EMbase和Cochrane图书馆数据库，查找电针治疗CIPN的随机对照研究。中文检索词为“电针”或“针灸”或“针刺”和“化疗所致周围神经病变”或“化疗所致周围神经毒性”；英文检索词“electroacupuncture”or“acupuncture” and“chemotherapy-induced peripheral neuropathy”。

1.3 文献筛选、资料提取

运用Endnote X7管理检索所得文献，剔除重复文献后，由2位研究者以阅览标题、摘要的形式，剔除动物实验、机制研究、综述等明显不符合的文献；随后浏览剩余全文，进一步过滤干预措施不符等文献；最后仔细研读剩余文献，将无随机分组、结局指标不符、数据相似等文献进一步筛除。对部分是否符合纳入标准的文献存疑时，由2位研究者按循证医学里关于文献纳入的标准讨论决定，若仍不能形成统一意见，则通过第三方专家评定。

1.4 质量评价

文献质量的评估主要包括以下6大方面：随机分配方法的正确性、分配方案是否隐藏、盲法的设计、试验数据的完整性（干预前基线水平是否一致、病例脱落情况、有无随访）、是否选择性报告结果、其他偏倚来源，通过“Cochrane”偏倚风险评估工具^[3]完成，并以偏倚风险图表示。

1.5 统计学方法 1.5.1 数据及相关信息的提取

2位研究者提取纳入文献的具体数据及相关信息并制成表格，主要项目包括文献作者及发表年份、文献类型和方法学特点、样本量、治疗方法（包括疗程、剂量）、评价指标等，结局指标数据使用Excel表格记录。

1.5.2 数据统计分析方法

本研究Meta分析及试验序贯分析（TSA）^[4]将分别应用RevMan 5.2统计软件（由国际Cochrane协作网提供）、TSA v0.9软件以完成。首先对研究进行异质性检验，对同质性较好（P≥0.10，I²＜50%）者应用固定效应模型（FEM）进行分析；存在异质性（P＜0.10，I²＞50%）者，先进行敏感性分析以寻找异质性的来源，并选用随机效应模型（REM）。必要时对发表偏倚行Begg’s定量检测，P＜0.05提示存在显著发表偏移。二分类变量和连续型变量分别使用比值比（OR）及标准化均数差（SMD）分析，并给出95%CI。随后对周围毒性分级标准（Levi评分）进行TSA。

2 结果 2.1 文献检索结果

从上述各大数据库初检相关文献共87篇，经逐层筛选，最后纳入符合标准的文献11篇^{[1, 5-14]}，其中9篇中文文献、2篇英文文献，共462例患者，其中，试验组、对照组纳入病例数各231例。具体检索及筛选流程见图 1。

2.2 纳入研究实验的基本特征

纳入的文献为近年发表的11个相关研究，时间从2012-2018年，其中7个为RCT研究，其余为CCT，所有纳入研究基线水平一致，5个研究采用了Levi专用周围神经毒性分级评分；3个研究应用NCI周围神经毒性分级评定、KPS评分标准；2个研究对比了两组的VAS疼痛评分、NCV。见表 1。

2.3 文献的质量评价

对纳入的11篇文献进行质量评价，其中：1）有7个^{[1, 7-8, 10-11, 13-14]}研究使用了恰当的随机方法，其余4个研究仅提及随机。2）1个研究^[1]提及相关随机隐藏方案。3）2个研究^{[1, 10]}使用单盲。4）3个研究^{[1, 10, 12]}报告了脱落及退出病例。5）各有2个研究记录了不良反应^{[5, 12]}及有无随访^{[1, 7]}，其余均未提及。见表 1、图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 对周围神经毒性分级的影响

共有8篇文献观察了电针对CIPN患者周围神经毒性分级的影响，其中5篇^{[5-6, 8, 10, 14]}采用Levi分级，3篇^{[1, 7, 9]}采用NCI分级：1）Levi专用周围神经毒性分级评分：各研究间存在差异性（I²=72%，P=0.006＜0.10），采用随机效应模型，SMD=-0.69，95%CI（-1.03，-0.35），差异具有统计学意义（Z=3.95，P＜0.000 1）。由于研究存在差异性，对各研究进行敏感性分析，发现当剔除Zhang^[10][SMD=-1.46，95%CI（-2.10，-0.82）]研究时，异质性显著下降（I²=51%，P=0.11），可能该研究存在样本量不足、报告偏倚导致。经Begg’s检验，P=0.142，说明发表偏倚无统计学意义。见图 3。2）NCI周围神经毒性分级：3篇文章采用NCI分级，研究间异质性较小（I²=0%，P=0.55），采用固定效应模型，SMD= -0.67，95%CI（-0.94，-0.41），差异具有统计学意义（Z=4.99，P＜0.000 01）。见图 4。以上分析显示无论使用Levi分级或NCI分级，电针疗法治疗后患者周围神经毒性分级均有所改善，提示电针治疗能控制周围神经毒性的发生进展并降低其严重程度。

2.4.2 对生活质量的影响

11个研究中，共3个研究^{[9, 11, 14]}对电针治疗后试验组与对照组KPS评分进行了比较，纳入110例患者，研究间同质性较好（I²=0%，P=0.69），采用固定效应模型分析。结果示SMD=12.20，95%CI（8.44，15.96），差异具有统计学意义（Z=6.36，P＜0.000 1），见图 5。提示电针治疗对改善CIPN患者的生活质量和功能状态有确切疗效。

2.4.3 对疼痛的影响

最终纳入2个采用VAS疼痛评分法的RCT^{[11, 13]}，共38名患者。研究间异质性较小（I²=0%，P=0.66），采用固定效应模型后Meta分析结果提示电针降低CIPN患者VAS评分与对照组相比有统计学差异（Z=3.71，P=0.000 2）。提示电针疗法有助于缓解CIPN患者疼痛症状。

2.4.4 对感觉神经传导速度（SNCV）的影响

2篇文献^{[6, 12]}报道了电针在提高SNCV方面的影响，异质性分析示上肢SNCV异质性较大（I²=85%，P=0.009），SMD=1.26，95%CI（-2.72，5.23），差别无统计学意义（Z=0.62，P=0.54），表明与对照组相比，电针对上肢感觉神经功能的恢复未见明显优势；下肢SNCV的差异进行异质性检验，结果I²=0%，P=0.47，同质性较好，试验组与对照组的差别具有统计学意义（Z=8.57，P＜0.000 01），提示电针对下肢感觉神经功能的恢复优于对照组；合并比较可得电针对四肢SNCV的改善，研究间异质性较大（I²=69%，P=0.02），SMD=2.30，95%CI（1.33，3.26），差别具有统计学差异，可知电针治疗能促进CIPN患者四肢感觉神经功能的恢复。见图 6。

2.4.5 对运动神经传导速度（MNCV）的影响

对纳入的2篇文章^{[6, 12]}进行异质性分析，上肢MNCV的异质性较小（I²=0%，P=0.86），SMD=1.66，95%CI（1.14，2.19），差别具有统计学意义（Z=6.21，P＜0.000 01），提示电针对上肢MNCV的改善优于对照组；下肢MNCV的异质性较大，I²=66%，P=0.09，试验组与对照组的差别无统计学意义（Z=1.26，P=0.21），可认为电针对下肢MNCV的改善与对照组相比，未显示出明显优势；合并比较后，研究间异质性较大（I²=63%，P=0.04），SMD=1.37，95%CI（0.62，2.12），差别具有统计学意义（Z=3.57，P=0.000 4），说明电针治疗能有效改善CIPN患者四肢运动神经功能。见图 7。

2.4.6 试验序贯分析

设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率为β=0.2，以样本量为期望信息量（RIS），对5项研究的Levi评分进行TSA，结果显示累计Z值同时穿过了传统界值及TSA界值，其累计信息量达到期望信息量，得到确切肯定的结果，进一步证实试验组在降低Levi周围神经毒性分级评分、控制神经毒性的进展方面优于对照组。见图 8。

3 讨论

化疗是治疗各种恶性肿瘤最常用的治疗方法，一些特殊部位和中晚期恶性肿瘤只能依赖于化疗，从而减低患者肿瘤负荷，延长生存期。然而化疗亦能产生许多不良反应，其中最常见为血液毒性及周围神经毒性。化疗所致的周围神经毒性通常为剂量限制性毒性，表现为四肢末端的感觉异常，如“套袜样”的麻木、刺痛、电击或烧灼感等，也可出现运动功能障碍、肢体运动功能异常等^[15]，严重的CIPN可致化疗剂量的减少或者更换化疗方案，影响肿瘤的控制及预后。目前CIPN的发生机制尚未研究透彻，胶质细胞活化、离子通道结构与功能的异常、氧化应激、脱髓鞘病变、线粒体功能受损等多方面因素可能均参与到其发生机制当中^[16]。据相关研究，目前还没有药物或方式来有效预防CIPN的发生，CIPN指南推荐度洛西汀作为疼痛CIPN的唯一有效治疗^[17]。

本研究共纳入11篇文献，Meta分析结果提示，电针在降低CIPN患者周围神经毒性分级、VAS疼痛评分，提高KPS评分、四肢神经传导速度方面，均优于对照组。表明电针对化疗引起的神经毒性具有防治作用，使患者的神经毒性控制在一定程度；客观指标上，电针能提高CIPN患者四肢感觉、运动神经传导速度，对神经起到一定保护作用；结合目前最新研究结果，可能是电针在参与神经递质如乙酰胆碱的代谢、影响神经传导、改变细胞内外离子浓度等方面发挥作用，从而达到防治神经毒性的目的^[18]。此外，还能改善患者疼痛症状，相关研究亦表明，电针疗法通过抑制促炎细胞因子的分泌，包括白介素（IL）-1β、IL-6、IL-17、肿瘤坏死因子（TNF）-α^[17]从而调节疼痛。总体而言，电针通过减轻患者疼痛程度，提高四肢神经传导速度，改善肢体功能状态，达到提高患者生活质量的效果。

本研究亦存在一定局限性，具体有以下几个方面：1）纳入高质量文献过少，对其结果的客观性有一定影响，大多数文章没有描述盲法及分配隐藏的使用，存在实施偏倚和测量偏倚的可能。2）在客观指标--神经传导速度上，仅纳入2篇文章，样本数量较少，影响了文章的公信力。3）本研究的干预措施既纳入了电针又纳入了电针联合西药，未再进行亚组分析，可能影响治疗的效果，使得研究存在偏倚。

综上所述，根据现有证据，电针治疗可能有利于缓解CIPN患者疼痛症状，控制化疗患者神经毒性的进展及严重程度，促进神经功能的恢复，改善CIPN患者生活质量，但上述结论尚需开展更多高质量临床研究加以证实。