人乳头瘤病毒（HPV）是乳头瘤空泡病毒A属，是一种球形DNA病毒，能引起人体皮肤黏膜的鳞状上皮增殖，导致非生殖器癌症（包括宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌和肛门癌）、口咽喉癌和生殖器疣。目前已有13种HPV基因型被证实引起子宫颈癌，其中50%~66%是由16型和18型引起的^[1]。虽然《2015年美国宫颈癌筛查过渡期临床指南》推荐25岁及以上的人群进行宫颈高危型（HR）-HPV初筛，HPV阴性者进行常规筛查，HPV阳性者，进行HPV分型检测，但每年仍有超过13 000名妇女被诊断出宫颈癌，近4 000人死于该病^[1-2]。

目前国际上预防该病的方法以接种疫苗为主，美国食品和药物管理局（FDA）已经批准3种有效预防人乳头瘤病毒感染的疫苗，分别包括2、4或9价HPV血清型，推荐11~12岁的男女学生接种；该类疫苗的效果受年龄影响较明显，26岁及以上人群使用，其预防效果有限^[3]。由于疫苗价格高，接种程序繁琐，国内供应量少，不良反应尚不明确等原因，该类疫苗尚未在国内得到普及。目前，国内治疗该类疾病仍以二吲哚甲烷、咪喹莫特、干扰素、中药栓剂为主，用药方法包括口服、病灶周围注射、患处涂抹等^[4]。

中医药在妇科疾病治疗方面颇具特色，本研究旨在全面收集现有中医药治疗宫颈HR-HPV感染性疾病的随机对照试验，系统评价中医药治疗该类疾病的有效性及安全性，为临床诊疗提供依据。

1 资料与方法 1.1 纳入排除标准 1.1.1 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验（RCT），发表语种中文、英文。2）试验对象：纳入受试者被明确诊断为宫颈高危型人乳头瘤病毒感染的研究。3）干预措施：治疗组采用单纯中医药治疗，包括汤剂、栓剂、凝胶、洗剂、胶囊等；对照组采用西医常规疗法、空白对照、安慰剂对照等。4）结局指标：主要指标：HR-HPV病毒转阴率（美国FDA批准的杂交捕获二代技术HC2治愈：治疗后HC2≤1.0为阴性；有效：治疗后HC2改善33%以上，但未转阴；无效：治疗后HC2改善33%以下，为阳性^[5]。次要指标：HR-HPV病毒治疗总有效率：总有效率=（治愈+有效）/（治愈+有效+无效）×100%。宫颈炎症状改善积分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》，痊愈：症状、体征积分比≥90%；显效：70%≤症状、体征积分比＜90%；有效：30%≤症状、体征积分比＜70%；无效：症状、体征积分比＜30%。积分比（%）=（治疗前总积分－治疗后总积分）/治疗前总积分×100%。两者包含其中一项即可纳入。

1.1.2 排除标准

1）重复发表的研究；非随机对照试验；患者未明确诊断为HR-HPV病毒感染的研究。2）干预措施为复杂干预（含2种及以上不同类型干预措施）的研究；干预措施与对照措施均为中医药的研究。3）未报告主要结局指标（仅报告次要结局指标）的研究。4）HR-HPV感染合并其他疾病的研究。5）当检索得到多篇采用同一干预及对照措施的研究时，仅纳入1篇质量相对较高的研究（方法学应用较合理、基线较完整、可能的异质性来源较少、研究样本量较大）作为本次研究的证据来源。

1.2 检索策略

英文文献检索关键词包括“Human papillomavirus”“HPV”“HR-HPV”以及“Traditional Chinese Medicine”等，检索PubMed和Cochrane library，检索起止时间为建库至2018年9月。

中文文献检索以“宫颈人乳头瘤病毒”“宫颈HPV”“宫颈HR-HPV”以及“宫颈高危型人乳头瘤病毒”等为关键词，进行主题检索。检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库、维普数据库和Sinomed数据库，检索起止时间为建库至2018年9月。中文文献检索以CNKI为例，检索式如下：

SU=（“宫颈人乳头瘤病毒”+“宫颈HPV”+“宫颈高危型人乳头瘤病毒”+“宫颈HR-HPV”）AND FT=“随机”AND FT=“临床”

1.3 文献筛选、资料提取

两名研究者（胡海殷、季昭臣）独立进行文献筛选和资料提取。首先，阅读题目和摘要，排除明显不符合纳入标准的文献；对可能符合纳入标准的文献，获取并阅读全文排除不符合纳入标准的文献。为保证文献筛选的一致性，对筛选结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或咨询第三方解决。

采用预先制定的资料提取表提取资料，提取内容包括：文献基本信息（标题、作者、年份）；研究基本信息（研究例数、年龄、病程、干预及对照措施、疗程、结局指标、安全性指标）等。

1.4 质量评价

采用Cochrane系统评价员手册5.2.3推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的质量，根据随机方法、分配隐藏、受试者盲法、结果评价盲法、数据完整性、选择性报告、其他偏倚等7个方面评价研究质量。方法运用正确为低风险（Low risk），方法运用描述不清楚为不明风险（Unclear risk），方法运用不正确为高风险（High risk）。

1.5 统计分析

应用Revman5.3软件进行数据统计分析。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用均数差（MD），两者均计算95%可信区间（95%CI）。合并统计量之前采用χ²检验进行异质性分析，并结合I₂值估计异质性的大小，当P>0.1且I² < 50%时认为研究间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量；当P≤0.1或I₂≥50%时认为异质性较大，则首先查找异质性来源；若临床异质性无法解释，根据对照组干预措施不同进行亚组分析；若仍不能消除异质性，则对该亚组进行描述性分析。由于干预措施不同，为使研究结果尽可能客观呈现，故在定量分析同时补充定性分析结果。纳入文献数量≥10篇时，采用漏斗图分析发表偏倚。应用“书目共现分析系统”（BICOMB 2）对纳入中医药的方药信息进行频次分析，生成共现矩阵，识别高频药对。

2 结果 2.1 纳入文献基本信息

初步检索得到中文文献3 001篇，英文文献14篇，共3 015篇文献。根据纳入与排除标准进行筛选，最终纳入14个RCT^[6-19]。文献筛选流程见图 1。

纳入文献均为中文文献，其中最早发表于2012年，最晚发表于2018年。14个研究共纳入1 394例高危型人乳头瘤病毒感染患者，其中试验组710例，对照组684例。干预措施均为“中医药”VS“空白对照、安慰剂、西药”，其中治疗组药物包括：保妇康栓、宫颈炎康栓、派特灵、疣毒净胶囊、止带片、紫柏凝胶外治方、复方沙棘籽油栓、疣毒净外洗液+点涂霜、中药抗病毒制剂、中药宫炎消制剂、清热解毒方、消毒散；安慰剂包括：清水清洗、生理盐水清洗；西药包括：泛昔洛韦片、芙露饮、重组人干扰素a2b凝胶、干扰素a2b栓、重组人干扰素a2b栓阴道泡腾片、α－干扰素。纳入研究基本特征见表 1。

2.2 纳入研究方法学质量评价

随机方法：3个研究^{[12, 16, 18]}报告并使用了正确的随机方法，评为Low risk，其余11个研究仅提及“随机”但并未描述具体方法，评为Unclear risk；分配隐藏：14个研究均未提分配隐藏，评为Unclear risk；受试者盲法：1个研究^[19]使用盲法，评为Low risk，7个研究^[12-18]因两组患者均用药，评价为Unclear risk，6个研究^[6-11]因对照组不采取任何治疗，评价为High risk；结果评价盲法：14个研究均报告了客观结局指标，评价为Low risk；结果数据完整性：14个研究病例数据均完整，评为Low risk；选择性报告：因无法获取14个RCT的注册方案，考虑以文章方法学部分与结果部分进行对应查看，14个研究均进行了完整报告，评为Low risk；其他偏倚：因纳入研究的报告不清，无法判断其他偏倚来源，评为Unclear risk，见表 2。

2.3 统计分析结果 2.3.1 主要指标——转阴率

14个研究^[6-19]报告了HR-HPV病毒的转阴率，考虑到干预措施不同可能会增加异质性，故以不同对照措施为据，分3个亚组进行分析，其中6个研究^[6-11]为中医药VS空白对照类，2个研究^[12-13]为中医药VS安慰剂类，6个研究^[14-19]为中医药VS西药类。合计样本量为1 394例，治疗组710例，对照组684例。

2.3.1.1 中医药VS空白对照

该亚组包括了“保妇康栓、宫颈炎康栓、派特灵、疣毒净胶囊、中药止带片、紫柏凝胶外治方”6种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.16，I²=36%）中医药在提高HR-HPV转阴率方面具有明显疗效[RR=2.63，95%CI（1.96，3.52），P < 0.000 01]，差异有统计学意义，见图 2。由于纳入干预措施不一，故对其进行补充描述性分析，保妇康栓^[6]、宫颈炎康栓^[7]、派特灵^[8]、紫柏凝胶外治方^[11]VS空白对照组，结果显示：保妇康栓^[6][RR=3.45，95%CI（1.79，6.65）]、宫颈炎康栓^[7][RR=2.89，95%CI（1.45，5.74）]、派特灵^[8][RR=6.50，95%CI（1.57，26.96）]、紫柏凝胶外治方^[11][RR=3.75，95%CI（1.17，12.00）]组的转阴率优于空白对照组，组间差异具有统计学意义（P < 0.01），且原始研究显示派特灵^[8]组和紫柏凝胶外治方^[11]组可使HPV-DNA负载量明显下降；中药止带片^[10]、疣毒净胶囊^[9]VS空白对照组，结果显示：中药止带片^[10][RR=1.80，95%CI（0.88，3.71）]组、疣毒净胶囊^[9][RR=1.60，95%CI（0.99，2.58）]组的转阴率优于空白对照组，但组间差异不具有统计学意义。

2.3.1.2 中医药VS安慰剂

该亚组包括“复方沙棘籽油栓、疣毒净外洗液+点涂霜”两种干预措施，Meta分析结果显示：P=0.05，I²=74%，异质性大，推测异质性来源可能是两个研究的样本量差距较大，故对其进行描述性分析，刘海杰等^[12]使用复方沙棘籽油栓VS安慰剂治疗，结果显示复方沙棘籽油栓组转阴率优于安慰剂组，组间差异具有统计学意义（P < 0.05），肖静等^[13]使用疣毒净外洗液+点涂霜VS安慰剂治疗，结果显示疣毒净外洗液+点涂霜组转阴率优于安慰剂组，组间差异具有统计学意义（P < 0.01），且两者治疗后检测转阴率均在50%以上。

2.3.1.3 中药VS西药

该亚组包括“中药抗病毒制剂、保妇康栓、复方沙棘籽油栓、中药宫炎消制剂、清热解毒方、消毒散”6种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.70，I²=0%）中医药在提高HR-HPV转阴率方面疗效优于西药[RR=1.34，95%CI（1.09，1.64），P=0.005]，差异有统计学意义，见图 3。由于纳入干预措施不一，故对其进行补充描述性分析，清热解毒方^[18]VS西药，结果显示：清热解毒方^[18][RR=1.62，95%CI（1.06，2.49）]组的转阴率优于西药组，组间差异具有统计学意义（P < 0.01），而中药抗病毒制剂^[14]、保妇康栓^[15]、复方沙棘籽油栓^[16]、中药宫炎消制剂^[17]、消毒散^[19]VS西药，结果显示：中药抗病毒制剂组^[14][RR=1.83，95%CI（0.78，4.32）]、保妇康栓组^[15][RR=1.27，95%CI（0.84，1.92）]、复方沙棘籽油栓组^[16][RR=1.52，95%CI（0.85，2.71）]、中药宫炎消制剂组^[17][RR=1.11，95%CI（0.66，1.88）]、消毒散组^[19][RR=1.06，95%CI（0.66，1.69）]的转阴率优于西药组，组间差异无统计学意义，但原始研究显示均可不同程度降低HPV-DNA负载量。

综上所述，中药“保妇康栓、宫颈炎康栓、派特灵、紫柏凝胶外治方、清热解毒方、复方沙棘籽油栓、疣毒净外洗液+点涂霜”对HR-HPV感染性疾病治疗后转阴率的提升有一定的疗效，且“清热解毒方”在促进HR-HPV感染性疾病的转阴率方面优于西药。

2.3.2 HR-HPV病毒治疗总有效率

11个研究^{[8, 10-19]}报告了中医药治疗HR-HPV感染的总有效率，考虑到干预措施不同可能会增加异质性，故以不同对照措施为据，分3个亚组进行分析，其中3个研究^{[8, 10-11]}为中医药VS空白对照类，2个研究^[12-13]为中医药VS安慰剂类，6个研究^[14-19]为中医药VS西药类。合计样本量为1 027例，治疗组520例，对照组507例。

2.3.2.1 中医药VS空白对照

该亚组包括“紫柏凝胶外治方、派特灵、中药止带片”3种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.06，I²=64%），异质性较高，推测异质性来源可能是中医药各组方用药之间的差异较大，故对其进行描述性分析，严杏^[10]使用中药止带片VS空白对照治疗，结果显示中药止带片组总有效率优于空白对照，组间差异具有统计学意义（P < 0.05）；洪波^[8]使用派特灵VS空白对照治疗，结果显示派特灵组总有效率优于空白对照，组间差异具有统计学意义（P < 0.05）；马秀丽等^[11]使用紫柏凝胶外治方VS空白对照治疗，结果显示紫柏凝胶外治方组总有效率优于空白对照，组间差异具有统计学意义（P < 0.05）。

2.3.2.2 中医药VS安慰剂

该亚组包括“复方沙棘籽油栓和疣毒净外洗液+点涂霜”两种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.57，I²=0%）中医药在提高HR-HPV病毒治疗总有效率方面[RR=1.29，95%CI（1.12，1.49），P=0.000 4]优于安慰剂，见图 4；由于纳入干预措施不一，故对其进行补充描述性分析，复方沙棘籽油栓^[12]VS安慰剂，结果显示：复方沙棘籽油栓组^[12][RR=1.27，95%CI（1.07，1.51）]的总有效率优于安慰剂组，组间差异具有统计学意义；疣毒净外洗液+点涂霜^[13]VS安慰剂，结果显示：疣毒净外洗液+点涂霜组^[13][RR=1.38，95%CI（1.08，1.76）]的总有效率优于安慰剂组，组间差异具有统计学意义（P < 0.05），且复方沙棘籽油栓组和疣毒净外洗液+点涂霜组两组^[12-13]的HR-HPV病毒治疗总有效率均在80%以上。

2.3.2.3 中医药VS西药

该亚组包括“中药抗病毒制剂、保妇康栓、复方沙棘籽油栓、中药宫炎消制剂、清热解毒方、消毒散”6种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.97，I²=0%）中医药在提高HR-HPV病毒治疗总有效率方面[RR=1.22，95%CI（1.12，1.34），P < 0.000 01]优于西药，差异有统计学意义，见图 5。由于纳入干预措施不一，故对其进行补充描述性分析，清热解毒方^[18]、中药宫炎消制剂^[17]、保妇康栓^[15]、中药抗病毒制剂^[14]VS西药，结果显示：清热解毒方组^[18][RR=1.26，95%CI（1.04，1.54）]、中药宫炎消制剂组^[17][RR=1.20，95%CI（1.01，1.42）]、保妇康栓组^[15][RR=1.20，95%CI（1.01，1.42）]、中药抗病毒制剂组^[14][RR=1.37，95%CI（1.01，1.86）]的HR-HPV病毒治疗总有效率均在80%以上，优于西药组，组间差异具有统计学意义（P < 0.05）。复方沙棘籽油栓^[16]、消毒散^[19]VS西药，结果显示：复方沙棘籽油栓组^[16][RR=1.14，95%CI（0.80，1.64）]、消毒散组^[19][RR=1.20，95%CI（0.98，1.48）]的HR-HPV病毒治疗总有效率优于西药组，但组间差异不具有统计学意义。

综上所述，中药“紫柏凝胶外治方、派特灵、中药止带片、复方沙棘籽油栓和疣毒净外洗液+点涂霜、清热解毒方、中药宫炎消制剂、保妇康栓、中药抗病毒制剂”对HR-HPV感染性疾病有一定的疗效，且“中药抗病毒制剂、保妇康栓、中药宫炎消制剂、清热解毒方”疗效优于西药。

2.3.3 宫颈炎症状改善积分

5个研究^{[6, 11, 15, 17, 19]}报告了中医药治疗HR-HPV感染的宫颈炎症状改善积分，考虑到干预措施不同可能会增加异质性，故以不同对照措施类型为据进行亚组分析，其中2个研究^{[6, 11]}为中医药VS空白对照类，3个研究^{[15, 17, 19]}为中医药VS西药类。合计样本量为504例，治疗组255例，对照组249例。

2.3.3.1 中医药VS空白对照

该亚组包括“紫柏凝胶外治方、保妇康栓”两种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.02，I²=81%），异质性较高，推测异质性来源可能是两个研究的样本量差距较大，故对其进行描述性分析，冯泽旻^[6]使用保妇康栓VS空白对照治疗，结果显示保妇康栓组的宫颈炎改善率优于空白对照，组间差异具有统计学意义（P < 0.01）；马秀丽等^[11]使用紫柏凝胶外治方VS空白对照治疗，结果显示紫柏凝胶外治方组的宫颈炎改善率优于空白对照，组间差异具有统计学意义（P < 0.01）；两者^{[6, 11]}的宫颈炎改善有效率均在85%以上。

2.3.3.2 中医药VS西药

该亚组包括“保妇康栓、中药宫炎消制剂、消毒散”3种干预措施，Meta分析结果显示：（P=0.47，I²=0%）中医药对HR-HPV感染宫颈炎改善疗效[RR=1.27，95%CI（1.15，1.39），P < 0.000 01]优于西药，差异有统计学意义，见图 6。由于纳入干预措施不一，故对其进行补充描述性分析，消毒散^[19]、中药宫炎消制剂^[17]、保妇康栓^[15]VS西药，结果显示：消毒散组^[19][RR=1.44，95%CI（1.11，1.87）]、中药宫炎消制剂组^[17][RR=1.22，95%CI（1.08，1.38）]、保妇康栓组^[15][RR=1.21，95%CI（1.04，1.42）]的宫颈炎改善有效率均在90%以上，优于西药组，组间差异具有统计学意义（P < 0.05）。

综上所述，中药“紫柏凝胶外治方、消毒散、中药宫炎消制剂、保妇康栓”对HR-HPV感染宫颈炎有明显疗效，且疗效优于西药。

2.4 发表偏倚

基于中医药治疗HR-HPV感染的转阴率漏斗图显示，纳入的研究多集中于漏斗图中上部，但不对称，说明可能存在发表偏倚，见图 7。

2.5 安全性评价

纳入的研究中仅4个研究对安全性进行了报告。其中2个研究报告“无不良反应”；柴洪佳^[15]报告保妇康栓及其对照组在治疗期间均有部分患者局部出现刺痛、肿胀、潮红以及轻度糜烂现象；冉雪梦等^[18]报告对照组在治疗期间出现2例表现为阴道瘙痒的不良事件。

2.6 纳入中医药干预措施组方配伍分析

纳入研究中共计12种中医药干预措施，包括4种中成药和8种自制剂，共涉及42味中药，其中用药频次≥3的中药共11味，累计占比56.96%，分别是黄柏（7次）、苦参（6次）、莪术（5次）、冰片（5次）、紫草（4次）、虎杖（3次）、白术（3次）、板蓝根（3次）、薏苡仁（3次）、大青叶（3次）、黄芪（3次）；出现频次≥3的药对共11个，分别是黄柏—苦参（4次）、黄柏—莪术（3次）、苦参—冰片（3次）、莪术—冰片（3次）、紫草—黄柏（3次）、莪术—紫草（3次）、虎杖—紫草（3次）、紫草—板蓝根（3次）、虎杖—板蓝根（3次）、大青叶—黄柏（3次）、大青叶—苦参（3次）。各中医药干预措施主要成分及用法，见表 3。

3 讨论

HPV感染属于中医“带下病”范畴，主要致病因素为“湿”邪，多由房事不洁导致湿热瘀毒内蕴胞宫，或房劳多产、七情内伤、饮食不调、脏腑功能失衡所致，治疗方法包括多种中医药经方及自拟方、复方中成药外治、内外合治以及中药联合现代医学方法治疗^[20]。HPV疫苗是目前HPV感染的一级预防手段，但世界各国对其认识局限，尤其是一些欠发达国家仍未开展HPV疫苗引进计划^[21]。目前研究表明，各类HPV疫苗均有不同程度的局部或全身不良反应报告，尤以9价疫苗居多，且世界卫生组织（WHO）建议HPV疫苗在未暴露于HPV相关病毒的情况下接种效果最佳，且接种后仍需定期进行宫颈筛查^[22]。因此，HPV疫苗在性价比及安全性方面欠缺明显优势，而中医药对治疗HPV感染性疾病具有独到之处，强调整体观念，在祛邪解毒的同时提高机体免疫力，创伤少，毒副反应低^[23]。本次研究纳入的12种中药均以清热解毒燥湿为主，与HPV感染的病因病机相符合，体现了中医治病求本、辨证施治的特色。

本次研究共纳入14个RCT研究，1 394例患者。Meta分析结果显示：12种中药在治疗宫颈HR-HPV感染性疾病方面均有疗效，其中“保妇康栓、紫柏凝胶外治方”在转阴率、总有效率及宫颈炎症状改善3个方面有一定疗效；“派特灵、清热解毒方”在转阴率、总有效率两个方面有一定疗效；“中药宫炎消制剂”在总有效率、宫颈炎症状改善两个方面有一定疗效；“宫颈炎康栓”在转阴率方面有一定疗效；“中药止带片、复方沙棘籽油栓、疣毒净外洗液+点涂霜、中药抗病毒制剂”在总有效率方面有一定疗效；“消毒散”在HR-HPV感染宫颈炎症状改善方面有一定疗效，而“疣毒净胶囊”疗效相对不明显。12种中药治疗宫颈HR-HPV感染性疾病，其中外用中药为9种，内服中药为3种，说明中医药治疗宫颈HR-HPV感染性疾病以外用药物居多。

由于本研究纳入的中医药干预措施以自制剂居多，为向临床提供更多用药参考，故对各中医药干预措施组方配伍进行分析，结果显示：高频中药以黄柏、苦参、莪术、冰片、紫草、虎杖、白术、板蓝根、薏苡仁、大青叶、黄芪为主；功效上以清热、解毒、燥湿、凉血、退黄、利水、补气和破血消癥为主；常用药对有黄柏—苦参、黄柏—莪术、苦参—冰片、莪术—冰片、紫草—黄柏、莪术—紫草、虎杖—紫草、紫草—板蓝根、虎杖—板蓝根、大青叶—黄柏、大青叶—苦参。综上，中医药治疗宫颈HR-HPV感染性疾病的配伍多以清热药为主，兼燥湿、解毒、凉血之效，并适当配伍利湿药、破血消癥药及补气药等对症施治，临床上治疗宫颈HR-HPV感染性疾病可将此类高频中药及药对作为组方参考。

本系统评价存在一定的局限性：1）纳入研究质量不高，所纳入的14篇文献，仅3篇报告了具体的随机方法，1篇对使用了受试者盲法，存在偏倚的可能性。2）个别纳入研究的基本信息报告不清，如患者病程等基线资料。3）纳入研究的临床异质性明显，其原因可能是纳入研究的样本量差距较大或纳入研究的干预措施为多种不同的中药，疗程不一致，使得疗效不一。4）纳入研究中仅4个研究报告了不良反应，使得用药安全性有待验证。因此，今后开展研究应多注重“随机方法”、“盲法”的正确使用，以及应注重不良反应的观察及报告，从而提高中医药研究结果的可靠性及安全性。

综上，中医药在治疗宫颈HR-HPV感染性疾病方面具有一定的疗效，在考虑到西医疗法的疗效、耐药性、患者耐受程度以及经济条件等因素的限制时，可遵循中医辨证论治原则应用中药进行治疗。