缺血性心脏病目前是全球最大的致死原因之一^[1]，给国家和社会带来巨大的损失和负担^[2]。急性冠脉综合征(ACS)是指冠状动脉内动脉的粥样硬化斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓形成所导致的心脏急性综合征^[3]，如果血栓量不足以阻塞动脉或仅暂时阻塞，则血液供应不足程度较轻或为间歇性。当存在心肌缺血，但无实际心肌坏死(血清肌钙蛋白水平)的证据时，即为不稳定型心绞痛(UA)^[4]。如果不及时治疗，则预后差，病死率高^[5]。

目前针对不稳定型心绞痛的常规西药治疗包括抗心肌缺血治疗、抗血小板治疗、抗血栓治疗和调脂治疗等。但西药常引发头痛、肝功能损伤、胃肠道反应等不良反应^[6-9]。中药配合西药治疗不稳定型心绞痛有一定的优势，在临床应用日益广泛^[10]。

目前，为证实中医药治疗不稳定型心绞痛的有效性和安全性，开展了一系列临床随机对照试验(RCT)。这些临床试验大多缺少严谨，规范的研究设计，随机方法，盲法的使用不恰当，多为小样本，单中心的试验，文献质量较低。试验多选择中间指标，缺少远期指标，缺少具有中医药特色的结局指标，许多研究采用了自拟结局指标^[11-13]。只有部分研究采用了指南推荐的结局指标如左心室射血分数(LVEF)，国际标准化比率(INR)等^[14]。

前期研究发现，中医药临床研究采用的评价指标存在不规范，不一致，不合理等问题^[15]，中医药治疗不稳定型心绞痛的结局指标情况如何，尚缺乏相关研究分析。本研究对中医药治疗不稳定型心绞痛RCT进行抽样分析，通过系统的总结，为同类临床研究设计提供参考，同时找出存在的问题，为构建中医药治疗不稳定型心绞痛核心指标集奠定基础。

1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准 1.1.1 纳入标准

1) 研究类型：RCT。2)研究对象：符合不稳定型心绞痛诊断的患者。3)干预措施：中成药(口服药物、注射剂)、汤剂(经方、时方、自拟方)等中医药相关疗法。对照措施不做限制。4)结局指标：不做限制。

1.1.2 排除标准

1) 针灸、穴位贴敷、推拿等疗法。2)论文摘要、会议论文、学位论文和重复发表的研究。

1.2 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(SinoMed)、PubMed、Cochrane Library、Web of Science和Embase数据库。检索时间限定为2018年1月1日———12月31日。

检索式以CNKI为例：(SU=“不稳定型心绞痛” OR SU=“不稳定性心绞痛” OR SU =“不稳定心绞痛”OR SU=“急性冠状动脉功能不全”OR SU=“冠心病不稳定型心绞痛”) AND(SU=“中医药” OR SU= “中药”)AND FT =“随机”。

1.3 文献筛选与资料提取

由两位研究者严格按照纳入排除标准独立筛选文献、提取资料，并交叉核对，如有分歧，经讨论解决或咨询第三方协商解决。提取的信息包括：1)标题、第一作者、发表杂志、作者单位等。2)研究的特征：例数、病程、中医证型等。3)干预措施：药物名称、疗程等。4)结局指标名称、测量方法、测量时点。

2 结果

初检共获得1 351篇文献，根据纳入和排除标准，共纳入90篇RCT，全部为中文文献。见图 1。

2.1 样本量

90个RCT中共纳入9 778例患者，单个文献纳入最大样本量为260例，最小样本量为36例，平均每个RCT的样本量为109例。

2.2 病程

90个RCT中，共有52个RCT报告了病程(52/90，58%)，病程最长为10年，最短为0.9个月。

2.3 中医证型

共有17个RCT报告了中医证型(17/90，19%)，分别为：心脉瘀阻、气虚血瘀、痰热互结、阳虚瘀阻、脾肾阳虚、气滞血瘀、心气虚、痰浊血瘀、气阴两虚、气阴两虚血瘀、痰浊痹阻、阴虚血瘀12个中医证型。

2.4 干预措施

干预措施为中成药和汤药，其中53个RCT使用了中成药(53/90，58.9%)，包括注射剂27个(27/53，51%)，口服中成药26个(26/53，49%)；37个RCT使用了汤剂(37/90，41.1%)，其中自拟方18个(18/37，48.6%)。

2.5 疗程

共有78个RCT报告了疗程，疗程最短为10 d，最长为3个月。疗程在15 d及以下的研究29个，占37.2%；16~30 d的37个，占比47.4%；31~ 60 d的研究10个，占比12.8%；61~90 d的研究2个，占比2.6%。

2.6 结局指标

90个研究共纳入119个结局指标，单个研究结局指标最少为1个，最多为16个，平均单个研究使用结局指标数为4个。

2.6.1 指标域

将提取的指标名称做规范化、统一化处理，进行归类和分化：1)将整体的指标分化为具体的检查项目，如血脂，分化为三酰甘油(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。这是因为不同的研究虽然同时报告了血脂这一结局指标，但对血脂的检测项目并不一致。2)根据原文，在不改变指标含义的同时，对指标名称进行规范表述和归类。如总有效率，研究中有临床疗效、治疗总有效率、临床效果、治疗效果等多种表达方式，统一将其规范为总有效率。这是因为这些结局指标都按照痊愈、有效、无效来计算有效率。

在按照上述方式对指标进行规范后，将指标按照功能属性分为：中医症状/证候、症状体征、理化检查、生活质量、远期预后、经济学评估和安全性事件7个域进行统计。见图 2。

2.6.2 指标频次

排位前15的结局指标分别为总有效率、心绞痛持续时间、心绞痛发作次数、不良反应、心电图疗效、中医症状积分、LDL-C、TC、TG、血浆黏度、HDL-C、测量时点、超敏C反应蛋白(hsCRP)、LVEF、纤维蛋白原、硝酸甘油用量。有76个研究选择总有效率作为结局指标，且有4个研究仅选择了总有效率作为结局指标，见表 1。

2.7 指标组合使用情况

在结局指标选择时，有26个研究同时使用心绞痛持续时间、心绞痛发作次数两个指标。20个研究同时使用总有效率、心绞痛持续时间、心绞痛发作次数3个指标。有5个研究同时使用总有效率、心绞痛持续时间、心绞痛发作次数、不良反应4个指标，见表 2。

2.8 测量时点

排除安全性事件指标域中不良反应这个结局指标，频次排位前5的结局指标测量时点如下：1)总有效率：76个研究选取总有效率作为结局指标，63个研究报告了共9个测量时点，时间范围10~90 d。13个研究未报告测量时点。2)心绞痛持续时间：29个研究选取心绞痛持续时间作为结局指标，23个研究报告了7个测量时点，时间范围10 d~6周。6个研究未报告测量时点。3)心绞痛发作次数：30个研究选取心绞痛发作次数作为结局指标，25个研究报告了9个测量时点，时间范围从10 d~8周。5个研究未报告测量时点。4)心电图疗效：20个研究全部报告了测量时点，测量时点共7个，时间范围15~90 d。5)中医症状积分：14个研究选取中医症状积分做为结局指标，10个研究报告了5个测量时点，时间范围14 d~8周。4个研究未报告测量时点，见表 3。

3 讨论

基于已发表的90篇中药治疗不稳定型心绞痛的RCT，本次研究初步统计了各个RCT所采用的所有结局指标及其使用频次，多个指标组合使用以及指标测量时点等情况。发现指标的选择和使用存在离散度高，随意性大，一致性差；指标命名不规范；研究多为短期试验，多采用中间指标作为结局指标，缺乏远期指标和中医药特色指标，具体如下：

1) 指标选择差异性较大，组合使用随意性大。纳入的90篇文献中，使用的指标个数达119个，单个文献中使用的指标数最少为1个，最多为16个。不同研究间同时使用的指标区别较大，同时使用2个，3个或多个指标的情况类型较多，表明对同一疾病应选择的结局指标没有达成共识。2)指标表达不规范。例如，总有效率在各研究中有临床疗效，临床症状，临床治疗有效率等多种表述。3)指标缺乏规范的测评标准。例如：文献中最广泛使用的总有效率指标，即总有效率，没有统一规范的计算标准，大多为自拟标准。有些研究也未说明用哪项症状，体征或者实验室指标进行计算。4)指标测量时点差异大。例如，30个研究采用了心绞痛发作次数作为结局指标，有9个不同的测量时点，涉及疗程从10 d到2个月，跨度较大。这表明对同一个指标起作用的时点有不同的认识。5)采用自拟结局指标。多个研究在选择结局指标时采用了自拟指标，但对该类指标的测评标准没有进行描述。6)缺乏中医药特色。绝大部分研究采用中间指标，缺乏重大终点事件指标，而且对中医证候/症状，生活质量，远期预后等能够体现中医药特色的结局指标选择较少。

由于本次研究只采用了2018年所发表的RCT，样本量相对较小，涉及研究类型相对单一，因此样本的代表性存在一定的局限。下一步将扩大纳入不同年份发表的文献，同时对注册临床试验方案中采用的指标进行分析。

中医药诊疗的临床试验指标存在较多的问题，影响临床研究的质量和结果的价值。因此，需要加快研制不稳定型心绞痛的核心指标集。原始研究在报告结果时选取恰当的结局指标，也将对二次研究进行合并计算产生便利，减少研究浪费，提高中医药临床研究的质量。