肺癌是中国常见的癌症之一，2012年中国肿瘤登记数据和国际癌症研究中心GLOBOCAN2012相关数据对比分析后发现，中国肺癌的发病率及病死率均高于世界水平^[1]。全国肿瘤登记中心收集的恶性肿瘤数据分析显示2013年及2014年中国肿瘤发病率及病死率首位是肺癌，且2014年较2013年发病人数增长4.8万人，死亡人数增加3.5万人^[2-3]。非小细胞肺癌是原发性肺癌中常见的病理类型，西医在治疗非小细胞肺癌方面已经有了显著的成效，从放化疗、靶向治疗，到目前免疫治疗的兴起，综合治疗方案日趋完善，患者的生存期明显延长。较多的临床数据表明，采用中西医结合的综合治疗方案具有减轻毒副作用、改善生活质量、延长生存期等优势。

在非小细胞肺癌的中西医综合治疗方案中，西医通过患者的病理分型、TNM分期、基因突变等分子生物学结论分析后确定针对性的综合治疗方案。中医在古代无肺癌这一病名，但因临床上表现为咳嗽、咳痰、胸痛、喘憋等症状，故早期医家将肺癌归于中医病名中“肺积”“咳嗽”“息贲”“喘息”“胸痛”“痰饮”等，随着中医对肺癌认识加深，在《中医内科学》中将辨病位在肺时的“癌病”定义为“肺癌”。《黄帝内经》云“邪之所凑，其气必虚”，“正气存内，邪不可干”，故中医认为正气与邪气是发病的重要因素。正气方面，气血不和、阴阳不调为肺癌发病关键所在^[4-5]；邪实方面多为血瘀、痰凝、毒聚^[6]。中医在运用“天人合一”“整体观”的理念基础上结合患者的症状、舌脉辨证论治。在当前中国中西医结合的综合治疗方案背景下，为更好地发挥中西医结合优势，积极探索非小细胞肺癌患者现代诊疗模式下的中医证型规律成为必然趋势，对更好地开展中西医结合治疗具有重要意义。

1 基于西医诊断的中医证型研究

非小细胞肺癌西医诊断中，病理类型、TNM分期以及相关基因突变是重要组成部分，故基于这3种关键因素，有必要梳理相应的中医证型研究。

1.1 病理类型与中医证型研究

肿瘤病理是判断细胞组织来源及侵袭转移能力的重要指标，对指导治疗具有重要意义。在非小细胞肺癌中最常见病理类型为鳞癌和腺癌，分化较好的鳞癌可表现角化珠形成、细胞间桥等特征，腺癌则表现为细胞大、核浆比值高、嗜酸性核仁、胞浆内空泡等特点，因其在镜下表现特征不同，故中医证型也相应具有不同特点。

李本达^[7]在100例中晚期非小细胞肺癌中发现，鳞癌以气虚痰热为主，腺癌以气虚血瘀型居多。徐晓翌等^[8]通过分析96例非小细胞肺癌患者后发现腺癌以寒湿、虚证为主，鳞癌以气阴两虚、痰热为主。于维霞等^[9]通过对109例肺癌患者分析后发现鳞癌以气阴两虚证多见，腺癌以气虚痰湿证多见。胡小梅等^[10]对于中晚期非小细胞肺癌患者研究发现，腺癌及鳞癌患者都以气虚、血瘀证型为主，气虚中尤以肺、脾气虚证最多。也有研究显示，病理类型与中医证型无显著相关性^[11]。

1.2 TNM分期与中医证型研究

TNM分期系统是目前国际上最为通用的肿瘤分期系统，T指肿瘤原发灶情况，N指区域淋巴结受累情况，M指转移情况，通过TNM分期明确患者疾病处于早、中、晚的状态。

鲍建敏^[12]观察113例非小细胞肺癌中医辨证分型与临床分期之间的关系，结果显示Ⅰ、Ⅱ期肺癌中医证型以脾虚痰湿型为主，Ⅲ期肺癌以阴虚内热和气阴两虚为主，Ⅳ期以气阴两虚为主。周舟等^[11]观察100例非小细胞肺癌术后中医证型与肿瘤分期之间关系，结果显示ⅠA期、ⅡA期以脾肺气虚和气阴两虚为主，IB期、ⅡB期、ⅢA期与脾肺气虚及痰湿瘀阻为主。周建龙^[13]等分析了383例非小细胞肺癌患者发现，Ⅰ期中以气滞血瘀型为主，其次是气虚血瘀型和痰湿阻肺型；Ⅱ期肺癌证型也以气滞血瘀型为主，其次是气虚血瘀型；Ⅲ期肺癌证型以气阴两虚型为主，其次是脾肺气虚型；Ⅳ期以气阴两虚型为主，其次是脾肺气虚型。陈永^[14]发现非小细胞肺癌患者气滞血瘀型主要发生在Ⅰ期、Ⅱ期患者，Ⅲ期、Ⅳ期肺癌以阴虚内热和阴阳两虚型居多。

1.3 基因突变与中医证型研究

基因突变是指基因组DNA分子发生变异现象，相关基因突变累积成为诱发肿瘤发生的重要因素，在非小细胞肺癌中可见EGFR突变、KRAS突变、ALK重排、ROS1融合、MET扩增、RET突变、BRAF-V600E突变等，其中以EGFR突变最为常见。

王君^[15]入组240例肺腺癌患者观察其EGFR、KRAS、EML4-ALK基因突变与中医证型的关系，结果显示EGFR基因突变下肺腺癌中医证型以气阴两虚型为主，且主要见于Ⅲ、Ⅳ期患者，EML4-ALK突变和KRAS突变下的中医证型比较差异无统计学意义。徐晓翌等^[8]分析96例非小细胞肺癌患者发现EGFR阳性的患者以寒湿型为主，其次为气阴两虚、气滞血瘀、痰热型。张配配^[16]分析120例非小细胞肺癌患者后发现，EGFR基因突变下中医证型多表现为虚实夹杂证，其次为虚证、实证，而EML4-ALK突变下非小细胞肺癌患者不同中医证型之间比较差异无统计学意义。

在原发性肺癌当中，患者的总体中医证型分虚实两证，虚证多表现为气虚、阴虚证，实证多见于血瘀、痰湿、痰热证^[17-18]。从以上分析可看出，在病理类型方面，更多的结果显示腺癌以气虚痰湿血瘀为主，鳞癌以气阴两虚痰热为主；在临床分型方面，早期肺癌患者多以肺脾气虚、痰湿血瘀为主，而晚期患者以气阴两虚、阴虚内热为主；在基因突变方面，多数证型研究以EGFR突变为主，多见气阴两虚、虚实夹杂型，其余如KRAS、ALK突变未见大量的临床研究。

2 基于西医治疗的中医证型研究

西医治疗包括手术、化疗、放疗、靶向、免疫等，在特定的时间段内给予患者上述治疗手段的过程中患者的中医证型也随之发生演变，因此有必要探讨不同治疗方案对中医证型的影响规律从而更好的指导临床治疗。

2.1 手术前后中医证型研究

中医学认为，患者在手术治疗后易耗气伤血，故而气滞、血瘀、痰湿等情况较易出现，中医旨在调理患者气血，改善患者术后症状以及促进术后恢复^[19]。研究表明，非小细胞肺癌患者在手术后联合中医治疗，可达到改善症状、提高生活质量、延长生存期及预防复发转移等作用^[20]。

姚逸临^[21]将144例Ⅰ~ⅢA期非小细胞肺癌术后患者分为肺脾气虚、阴虚内热、气阴两虚、阴阳两虚型，结果显示术后患者以肺脾气虚最多。黎敬波^[22]采用前瞻和回顾相结合的方法对104例非小细胞肺癌患者手术前后的中医证型进行对比，结果显示术前气虚痰湿证最多，其次为气虚痰热、痰热气滞血瘀证，最后为气阴两虚及阳虚痰湿证，而术后患者中，气虚痰湿、气阴两虚、阳虚痰湿增多，以气虚痰湿最为明显，而气虚痰热、痰热气滞血瘀、阴虚痰热证减少。

此外，在微创治疗手段领域，孙韬^[23]观察54例非小细胞肺癌患者氩氦刀治疗前后中医证型变化，结果显示手术后2周较手术前痰证、虚证明显减少，血瘀证无明显差异，术后仍存在痰湿、血瘀、气虚证型。

由此可见，常规手术与氩氦刀对于非小细胞肺癌患者术后证型影响不同，常规手术后气虚痰湿证增多，而氩氦刀术后减少。

2.2 化疗前后中医证型研究

化疗是主要的治疗手段，相关研究显示，晚期非小细胞肺癌患者以铂类为基础的两药化疗方案总体生存期为8~10个月^[24-25]。化疗对全身脏器予以不同程度的损害，中医认为化疗药物为“药毒”，相关研究显示中医药可减轻化疗相关的骨髓抑制、消化道反应等不良反应，提高患者的生活质量^[26]。

李本达^[7]选取100例使用NP、TP、GP化疗方案的非小细胞肺癌患者，观察其治疗前后中医证型的变化，结果显示化疗前患者以气虚痰热、气虚血瘀证为多；化疗后气虚痰热、气阴两虚减少，气虚血瘀型、气滞血瘀型增多。吕振选^[27]选取112例非小细胞肺腺癌患者行PP方案化疗后的中医证型变化对比，结果显示化疗后8 d肺脾气虚、脾虚痰湿证减少，气阴两虚、气滞血瘀证增多。张明萍^[28]观察68例非小细胞肺癌患者使用NP、TP、GP化疗方案前后中医证型变化，结果显示化疗前的证型以气滞血瘀证为主，化疗后以气阴两虚证、气虚痰湿证为主。

非小细胞肺癌患者化疗后气阴两虚、气滞血瘀、痰湿证增多，表明化疗可耗气伤阴，加重血瘀、痰湿状态。

2.3 放疗前后中医证型研究

放疗通过高剂量射线照射癌变的肿瘤，导致癌细胞的结构及活性改变，从而抑制其生长和转移，但与此同时也有杀死正常细胞、降低机体免疫功能等副作用，临床常见放射性肺炎、放射性食管炎及骨髓抑制。临床研究表明，中医药联合放疗治疗非小细胞肺癌患者，在增加放疗疗效同时，可改善患者的生活质量，减少放射性肺炎、放射性食管炎和骨髓抑制的发生^[29]。

在中医认识当中“肺为华盖，喜润恶燥”，而放射线是一种热毒燥邪，其对机体的损伤符合热邪致病的特点^[30]，胸部放疗的患者多表现为口干喜饮、小便黄赤等症状外，故而放疗的患者多表现为气阴两伤型。姚逸临^[31]观察60例ⅢA期非小细胞肺癌术后放疗患者益气养阴方对其放射性肺炎及肺功能的影响，结果显示益气养阴方可改善术后放疗患者的肺功能，减少放射性肺炎的发生。朱诚吉^[32]观察放疗联合益气养阴法对56例晚期非小细胞肺癌老年生活质量及免疫功能的影响，结果显示益气养阴法可增强老年患者的机体免疫功能，改善患者临床症状，提高患者生存质量。

2.4 针对EGFR突变靶向治疗前后中医证型研究

靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，该药物进入体内会特异地选择并结合致癌位点，使肿瘤细胞特异性死亡而减少正常组织细胞损伤，正因为是针对选择的特异性靶点，故患者全身症状较轻，相比于化疗而言其骨髓抑制、消化道反应等副作用大大减少，提高了患者的生活质量。相关研究表明，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的代表药物吉非替尼相比于标准一线化疗紫杉醇加卡铂方案可以获得30.5个月的中位总生存期^[33]，而中医药联合酪氨酸激酶抑制剂可起到减毒、增效、防止耐药等作用^[34]。

许海柱^[35]观察506例使用EGFR-TKI治疗后的非小细胞肺癌患者中医证型，结果显示中医证型主要为肺阴亏虚证、气阴两虚证、肺脾气虚证。孙建立^[36]观察89例非小细胞肺癌患者服用吉非替尼前后中医证型变化，结果显示靶向治疗前以气阴两虚、阴虚内热、脾虚痰湿为主，口服吉非替尼后脾虚痰湿减少，气阴两虚、阴虚内热增多，并出现阴阳两虚。王蒙^[37]回顾性分析92例非小细胞肺癌患者靶向治疗后中医证型，结果显示治疗后以气阴两虚、阴虚内热、脾虚痰湿、阴阳两虚为主要证型，并以阴虚内热、气阴两虚为多见。

EGFR-TKI相关药物有良好的治疗效果同时，也有皮疹、皮肤瘙痒、腹泻及易耐药等不良反应发生。在EGFRIs（表皮生长因子受体抑制剂）相关皮疹方面，目前认为，其皮肤毒性的主要靶标是皮肤中的角质形成细胞，因皮肤细胞EGFR被抑制导致角质细胞（KC）生长和分化不良，细胞核相关抗原下调，进一步引起炎症细胞释放炎症因子，从而引起角质细胞的凋亡和组织损伤^[38]。戚益铭^[39]通过相关文献分析后发现，EGFR-TKI相关皮疹的证型可分为风热型、湿热型、血热型、胃热型、热盛伤阴型、血虚型、肾虚型、阴虚型、气阴虚型、脾肾阳虚型10类，并以风热型、湿热型、血热型为多见，治疗多以清热疏风为主，随证辅以补益气阴、凉血解毒、利水渗湿为主。中药可明显缓解EGFRIs相关皮疹，在改善患者生活质量同时，不影响EGFRIs抗肿瘤疗效^[40]。

由此可见，非小细胞肺癌患者针对EGFR突变的靶向治疗后气阴两虚、阴虚内热证增多，表明靶向治疗同化疗相似，也可造成耗气伤阴的表现，但无痰湿、血瘀等证型。

3 总结及展望

气虚、阴虚、血瘀、痰湿、痰热证为非小细胞肺癌患者常见证型，但因单纯某种西医治疗干预后患者证型发生偏向，其中常规手术术后气虚痰湿证增多，化疗后患者气阴两虚、气滞血瘀、痰湿证增多，放疗后以气阴两伤为主，针对EGFR突变的靶向治疗后气阴两虚、阴虚内热证增多。由此可见，术后及化疗后的患者实证增多，而放疗及靶向对于患者的阴液损耗更重。中西医结合的综合治疗模式为当前非小细胞肺癌患者主要治疗模式，从以上总结可以看出，单一的西医干预手段会导致中医证型出现倾向性改变，而当前非小细胞肺癌患者的治疗往往会结合手术、化疗、放疗、靶向甚至新兴免疫检查点抑制剂等多种甚至多线治疗手段，因此，综合治疗方案将会使非小细胞肺癌患者中医证型更加复杂。

除在手术、放疗、化疗、靶向干预下可探讨患者的中医证型外，为配合西医治疗手段使得更多患者受益，故在进一步中医临床证型的研究中，有必要在辨病、辨证的“整体观”基础上探讨患者体质、体能在综合治疗下中医证型对于指导患者预后或生存期的规律。

2018年6月中国批准免疫检查点抑制剂Nivolumab上市，中国开始了免疫治疗新纪年，更多的综合治疗方案进一步改善肺癌患者的生存。PD-1为T细胞表面的一种免疫抑制跨膜蛋白，当与肿瘤细胞表面PD-L1结合时会抑制T细胞的活化及细胞因子的生成，使得肿瘤细胞发生免疫逃逸，因此免疫检查点抑制剂将阻断这条通路的结合从而增强T细胞对肿瘤的识别和杀伤，延长患者的生存时间。在患者使用此药获益的同时，也有免疫相关不良事件（irAE）的发生，如腹泻、结肠炎、胰腺炎、神经不良反应等。中医药在减轻毒副作用、提高生活质量、延长生存期方面所发挥的作用已成为共识，但目前中医药能否在联合免疫检查点抑制剂下继续发挥以及如何发挥其治疗特色日益成为新的研究领域，因此，1）有必要探讨免疫检查点抑制剂以及联合其他治疗手段对于非小细胞肺癌患者中医证型的影响规律；2）探讨irAE相关中医证型及人群特征，以此更好地指导非小细胞肺癌患者的综合治疗，使更多患者受益。