过敏性鼻炎属于中医学“鼻鼽”范畴，据流行病学资料统计显示：过敏性鼻炎在全球人口中的患病率可达10%~40%^[1]。西医学认为外界环境的变化是引发该病的重要因素之一^[2]，而早在《素问·五常政大论》中就载有：“从革之纪，是谓折收……其病嚏咳鼽衄；少阴司天，火气下临，肺气上从，白起金用，草木眚，火见燔焫，革金且耗，大暑以行，咳嚏鼽衄鼻窒，曰疡，寒热胕肿。”可见，过敏性鼻炎的发作与气候环境的变化关系紧密。最新研究^[3-4]发现，过敏性疾病的发作取决于环境因素、营养、遗传和表观遗传机制的相互作用。表观遗传学在其间扮演着某种“桥梁”关系。故本文将从表观遗传学理论出发，基于中医“天人相应”理论，探讨表观遗传学与过敏性鼻炎发病的相关性，以期为临床防治过敏性鼻炎提供一定的理论依据。

1 过敏性鼻炎发病与季节和环境的相关性 1.1 过敏性鼻炎发病与季节的相关性

过敏性鼻炎发病具有明显的季节性差异^[5]，在春季和秋季出现高峰，这种季节性特点一方面与草本及木本植物花粉的成熟期相关，另一方面主要由人体五脏应四时而动的生理功能变化所致。正所谓“肝应春”“肺应秋”，肝主疏泄，在当旺的春季其升发之性增强，肝体阴而用阳，全赖肝之阴血收敛制约肝脏的升发之性，一旦春季肝功能过旺，便会打破这种平衡，导致过敏性疾病的发生^[6]；秋季五行应金，具有从革、收敛的特性，在当令秋季，肺脏为了适应外界环境的变化，肃降功能会相应增强，宣发功能相对减弱，输布到体表的卫气减少，抵御外邪能力下降，加之秋季冷空气频作，易引发过敏性鼻炎^[7]。

1.2 过敏性鼻炎发病与环境的相关性

大气污染是人类面临的一大环境问题，大气中部分化学物质的含量达到一定程度会破坏生态系统和人类正常的生存、发展条件，对人造成危害。大气污染属于中医毒邪范畴，具有外感性。毒邪从口鼻而入，多影响体内气血津液代谢，导致脏腑功能失常，易引发肺系过敏性疾患^[8]。毒邪入体首伤于肺，肺脏受邪会出现宣发、肃降功能的紊乱，津液输布障碍等病理变化。继而引发鼻干、鼻痒、鼻流清涕等过敏性鼻炎典型症状。临床调查发现，过敏性鼻炎患者就诊人数的时间分布趋势与空气中细颗粒物（PM2.5）、二氧化硫（SO₂）、二氧化氮（NO₂）的浓度变化具有一定的对应性，空气中污染物浓度的增加会直接影响过敏性鼻炎的发生与症状加重。暴露在空气污染中的鼻粘膜上皮细胞中的活性氧（ROS）水平会升高，使氧化程度超出以还原型谷胱甘肽为代表的抗氧化系统清除能力，导致氧化-抗氧化系统失衡，进而引起鼻粘膜的氧化损伤。

2 表观遗传学与季节、环境变化的相关性——阴阳学说

西方医学界在相当长的一段时间里认为只有DNA序列发生改变，基因表型才会随之变化。直到1942年生物学家Waddington提出现代表观遗传学概念，认为基因通过一些“偶然的、不确定的机制”决定了不同表型。季节气候变化与空气污染都会使人体产生表观遗传学变化。

有学者研究表明，成年期DNA甲基化总体水平与出生季节有关，支持了DNA甲基化是出生季节对过敏产生影响的有效机制的假设^[9]。表观遗传学是环境与基因相互作用的桥梁之一，研究发现冈比亚人在雨季受孕所产生的后代与非雨季受孕的后代相比，其亚稳态表观等位基因具有明显差异^[10]；此外，人体DNA甲基化水平在不同温度、光线下存在明显差异，相关蛋白的转录调控也随之变化^[11]。

季节、环境的变化本质上是阴阳的消长与平衡，阴阳之气的运动既是形成气候寒热温凉变化的基础；也是人体内环境产生生理病理改变的根本原因。在基因测序的帮助下，已发现心脑血管疾病、代谢异常疾病、恶性肿瘤等疾病中均存在异常甲基化模式，即DNA高甲基化与低甲基化并现的紊乱状态。

王瑞霞^[12]研究发现，补肾中药可在一定程度上防止肾阴虚模型小鼠卵细胞印迹基因Snrpn和Pegl/Mest的异常去甲基化并由此推断DNA的异常去甲基化是肾阴虚型不孕症的表观遗传学机制之一；曾跃琴^[13]等人研究发现人体血浆中FHIT、MAP2K6、WNT5B、CSNK1D、FRAT2基因启动子区甲基化状态与是否患有肾阳虚证相关，可能在肾阳虚的发生发展进程中起作用。阴阳的偏倚会以表观遗传学的异常情况呈现出来，可以说表观遗传学是将阴阳学说具象化的物质基础。阴阳的相互转化，消长平衡，对立制约等特点在表观遗传学调控机制中多有体现。

还有学者研究发现空气污染和持续攀升的变态反应发病率间的一个主要潜在机制就是DNA甲基化，特定的空气污染暴露可以激发肺部细胞DNA甲基化的变化，引起相应的过敏反应^[14]。这种表观遗传学上的变化也是机体内部阴阳变化的反映，空气污染物来源于金石等化学矿物的燃烧，其性本燥，且具有极强的吸附性，可吸附有毒物质或水雾之气。燥邪、毒邪、湿邪入侵人体，均会打破人体阴阳的平衡状态，“四时-五脏-阴阳”理论与表观遗传学理论具有极强的关联性。

3 表观遗传学与过敏性鼻炎发病的相关性——中医学角度

中医学的主要特征体现在整体观念和辨证论治两方面。整体观念强调人体自身内部以及外部的自然界是一个统一的整体，人体的生长发育以及生理和病理变化受到外界气候、地理环境等因素的影响。该特征观念与表观遗传学所强调的外界环境影响人体内在生理、病理的思想相一致。针对过敏性鼻炎这一疾病，整体观念主要体现在外界环境影响过敏体质的形成及遗传，故从表观遗传学角度探寻过敏体质的形成与遗传规律与中医学整体观念有本质上的统一性。

3.1 表观遗传学与过敏体质形成及遗传的相关性

早在《黄帝内经》中便提到环境会影响体质的形成，如《素问·异法方宜论》中所述：因地势不同，气候相异，饮食不同导致五方居民体质各异，这与如今的表观遗传学理论不谋而合。表观遗传学作为一种遗传方式，维持着个体体质特征的相对稳定，是决定体质形成和发展的基础。而体质又会影响人体对过敏原的反应程度，决定病情的轻重，过敏体质人群在遇到外界过敏原时，发生变态反应的概率显著高于其他体质人群。中医体质分类中提到“过敏体质是在禀赋遗传的基础上形成的一种特异体质”，属于特禀体质^[15]。

表观遗传学与特禀体质的遗传存在某种内在联系。树突状细胞（DC）成熟机制及其功能异常可能是导致特禀体质免疫“亚稳态”的重要细胞机制。DC是人体内的专职抗原提呈细胞，在外界过敏原触发免疫反应的过程中起着至关重要的作用，王琦教授研究发现表观遗传调控是DC发育和成熟过程中的重要影响因素^[16]。在特定的信号（包括过敏质母体子宫内环境、生活方式和营养等^[17]）的诱导下，DC可发生表观遗传调节，其成熟过程随之改变。在此基础上，个体持续且反复地接受外界刺激可造成基因组功能的改变，形成某种固定的基因组信息模式，进而对体质的遗传造成影响^[18]。

过敏体质是过敏性鼻炎发作的内在条件，是产生变态反应的重要条件，过敏质人群在病理上表现为机体对过敏原的易感性，即“同气相感”现象。《灵枢·五变》中写到：“肉不坚，腠理疏，善病风；五脏皆柔软者，善病消瘅；小骨弱肉者，善病寒热；粗里而肉不坚者，善病痹。”明确指出了体质与发病的关系，而表观遗传学作为过敏质遗传的重要方式之一，在过敏性鼻炎的发病中扮演着重要角色。

3.2 表观遗传学与病邪入体后从化的相关性

辨证论治是中医学的另一个主要特征，指通过对疾病的临床表现进行综合整理，概括出某一阶段的阴、阳、虚、实、寒、热、表、里等属性，从而确定其对应的中医证型，并据此制定治疗方案。辨证这一过程就是将内外环境因素与人体相互作用的阶段性病理状态进行概括并以中医专业术语进行总结，其实质就是从宏观的症候群确定疾病的不同亚型。这一过程强调了个体间发病的差异性，正如章虚谷在《温热经纬·湿热病篇》注中所说：“人身阳气旺即随火化而归阳明，阳气虚则随湿化而归太阴。”

表观遗传学亦强调不同个体之间的差异性，如同卵双胞胎来源于同一个受精卵，具有相似的基因组，在同样的环境下长大，两人的气质和体质应该非常相似。但是一些孪生子长大后往往在性格、健康和疾病易感度等方面存在很大的差异，而且随着年龄的增长，个体差异越来越大^[19]；还有学者发现芬兰的卡瑞里亚人与俄罗斯的卡瑞里亚人虽为同一种族，但前者却比后者有较高的变应性疾病发生率，因为东方和西方不同的环境因素通过表观遗传学机制作用于相反的等位基因，从而改变变应性疾病的危险性^[20]。

病邪入体后从化上的不同，强调外界因素对不同个体发病的影响，符合表观遗传学的核心内容，因此可以从表观遗传学角度进行探索。

4 过敏性鼻炎发病过程中的表观遗传学变化

DNA甲基化作为影响过敏性鼻炎发作和严重程度的最主要机制，在季节、环境与过敏性鼻炎的交互作用中扮演着重要角色。大气污染是过敏原的主要来源之一，也是目前国内外研究的热点。已知的与过敏性鼻炎症状相关的基因多数被发现对DNA甲基化调控机制敏感，如：γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素4，6，13（IL-4，IL-6，IL-13）、叉头状转录因子Foxp3（Foxp3）等。随着中国工业化进程加快，经济的飞速发展，空气中来源于工业废气与汽车尾气的有害物质越来越多，过敏性鼻炎患病率显著升高^[2]，有学者研究发现究显示，柴油废气颗粒（DEP）的吸入可使IFN-γ高甲基化，IL-4低甲基化，使IL-4表达增加、特异性免疫球蛋白E（IgE）浓度增加^[21]，进而引发或加重过敏性鼻炎。IL-13和神经营养因子在免疫应答的发病机制中起着重要作用，但这些作用途径的机制尚未被探讨。国外学者通过实验研究发现神经营养酪氨酸激酶受体1（NTRK1）是IL-13转录以及表观遗传发生变化的靶点，环境变化通过表观遗传学作用于神经NTRK1，从而改变IL-13的转录及表达，影响过敏性疾病的发病^[22]。还有学者通过全基因组甲基化水平与颗粒物暴露的人群流行病学研究发现，居住地点暴露于NO2、PM10、PM2.5或臭氧（O₃）等空气污染物的非吸烟成人，其血液中全基因组甲基化水平降低^[23]，其中诱导型一氧化氮合酶（iNOS）基因启动子区域甲基化水平的降低将导致使一氧化氮合酶基因的表达增多，活性提高，有助于炎症和氧化应激反应的产生，这是吸入性的空气污染物引起急性健康效应的主要机制。

国外学者最新研究发现过敏性鼻炎患者经过3 h花粉暴露后，SLFN12基因甲基化水平明显增高。花粉过敏患者在SLFN12基因表达处于最低基线水平时，会引发较重的过敏症状，而此时SLFN12的DNA甲基化水平较高^[24]，过高的甲基化使得该基因表达出来的蛋白质减少，可以推断SLFN12蛋白具有一定的过敏抑制作用，该基因或成为研究过敏性鼻炎症状的又一重要参考指标。这种环境变化对机体功能状态影响的机制，与中医“天人相应”理论基本一致。

外界环境可藉由表观遗传学机制通过DNA甲基化作用于过敏性鼻炎相关的炎性分子、免疫细胞等，从而影响过敏性鼻炎的发作。表观遗传学在季节、环境引发过敏性鼻炎的过程中扮演着“桥梁”的角色，将基因的DNA甲基化水平作为过敏性鼻炎发病的参考指标，会对临床上防治过敏性鼻炎起到重要的指导作用。

5 表观遗传学在过敏性鼻炎发病中的地位——治未病角度

现代预防医学中“三级预防”概念的雏形源于中医“治未病”理论，未病先防、既病防变和愈后防复，而表观遗传学在过敏性鼻炎发病过程中的预防作用主要体现在前两者。

未病先防，通过表观遗传学机制调节基因表达来达到干预体质的目的。王琦教授在中医体质学说的基础上提出了体质可调论，体质的相对稳定性和动态可变性为体质可调论提供了理论基础^[25]。体质由两部分构成，包括先天的遗传和后天的获得。先天遗传是由基因决定的，这部分无法通过人为改变。但是体质的形成与后天饮食结构、生活起居、地理环境有着密不可分的联系，中医体质学提出，可通过对后天因素的干预，可以达到纠正体质的偏颇。表观遗传性状的显现，也同样受外界环境的影响。Srinivasan等^[26]研究发现，对新出生的雌性幼鼠采用人工喂养高糖牛奶的方法，可以导致慢性高胰岛素血症和成熟期发胖，并且这种高胰岛素血症和肥胖表现型可以继续传给它们的下一代，但是通过轻微的饮食控制就可以逆转甚至也可以在它们的后代中预防这种表现型的发生。根据此现象推测，如果对人体施以一定的干预措施，如改变饮食结构、调整生活起居、服用调体中药等，可以影响其表观遗传性状的表达，改变个体的体质。调节特禀体质，增强机体免疫力，有效防治过敏性鼻炎的发作。

既病防变，中医学将疾病的发生归结为人体自身阴阳平衡的打破，运用中药可调节患者阴阳之间的不平衡，表观遗传学机制的可逆性现象为调节机体阴阳平衡提供了理论基础。周庆兵等^[27]的研究初步证实了中药具有调和相关疾病异常的高甲基化与低甲基化作用，推断阴阳的本质可能在于低甲基化与高甲基化两方面。未来临床上仍需明确阴、阳、表、里、虚、实，不同证候的甲基化特点并探究补阴、补阳药对甲基化水平的调控情况。

6 结语

表观遗传学与过敏性鼻炎相关性研究还处于起步阶段，目前已证实季节、环境变化一方面可影响个体体质的形成；另一方面会影响过敏性鼻炎相关基因的DNA甲基化水平^[28]。中医认为这种基因表达水平的改变，能使人体脏腑功能，气血津液的运行和输布等产生变化，从而影响过敏性鼻炎的发病。因此，可观察在四时或特定节气中，过敏性鼻炎患者相关的生理病理指标变化，总结DNA甲基化水平与季节气候变化的规律，进而有效预防过敏性鼻炎的季节性发病；在临床治疗中也可从中医“治未病”角度出发，从一定程度上防治过敏性鼻炎。