慢性胃炎是常见的消化内科疾病，基于病因可以将慢性胃炎分成幽门螺旋杆菌（Hp）胃炎和非Hp胃炎两大类。多数患者的症状表现为非特异性消化不良，如上腹不适、饱胀、疼痛等，进食可加重或减轻，还可表现为食欲不振、嗳气、反酸和恶心等症状。目前中国基于内镜诊断的慢性胃炎患病率接近90%，其中Hp的感染率在52.2%左右^[1]。Hp可分泌多种毒力因子，例如空泡毒素（VacA）、细胞毒素相关蛋白（cagA）、结合黏附蛋白（Leb）等，这些毒素往往是导致严重症状的重要原因，也是导致癌症的关键^[2]，因此世界卫生组织将Hp归类为Ⅰ类致癌物质，故如何将Hp维持在正常水平成为医学工作者研究的重要课题。对于慢性胃炎伴Hp感染的患者临床多联合应用抗生素进行治疗，虽见效迅速，但极易反复，不良反应明显，并且Hp对抗生素日趋严重的全球性耐药问题^[3]导致其根除率逐渐降低，临床往往收效甚微。慢性胃炎属于中医“胃脘痛”“痞满”“嘈杂”等范畴，伴Hp感染者证型多为脾胃湿热^[4]。中医学以《黄帝内经》为主要理论指导，在治疗胃部疾病的实践中疗效显著，能明显改善症状，不良反应小并且复发率低，具有较大优势。清中益胃汤由黄连、栀子、半夏等16味药物组成，由清中汤化裁而来，具有清热利湿、行气活血、健脾和胃的功效，对证属脾胃湿热的多种胃肠疾病有较好疗效。本研究以单纯西药治疗做为对照，旨在观察清中益胃汤联合四联疗法对慢性胃炎伴Hp感染证属脾胃湿热患者的临床疗效，并对其安全性进行分析。

1 资料与方法 1.1 样本量估算

参考《临床试验样本含量的计算》^[5]进行样本量估算，α=0.05，β=0.1，P₁=45%，P₀=15%，P=（P₁+P₀）/2，故样本量40例，两组共需80例，考虑本试验预计脱落率为10%，故最终将样本量确定为88例。

1.2 一般资料

本试验选取2017年7月-2019年1月期间就诊于河北省中医院脾胃病一科门诊的慢性胃炎伴Hp感染患者88例，按随机数字表法分为两组，分别为治疗组44例与对照组44例，对照组男24例，女17例，年龄（33.16±9.65）岁，病程（2.13±1.10）年，治疗组男22例，女18例，年龄（33.42±10.51）岁，病程（2.26±1.33）年，两组性别、年龄及病程比较，差别均无统计学意义（P>0.05）。最终纳入合格病例共81例，其中对照组41例，失访3例，治疗组40例，失访4例。

1.3 诊断标准

具有上腹部疼痛或不适、早饱、上腹部烧灼感、嗳气、反酸、恶心等临床表现。符合慢性胃炎内镜下诊断标准^[6]：黏膜红斑、黏膜出血点或斑、黏膜粗糙伴或不伴水肿、充血渗出，或见黏膜红白相间以白为主、皱襞细小、黏膜呈颗粒状或结节状。脾胃湿热证辨证诊断参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》相关标准^[7]：湿热内蕴，脾失健运所致的证候，主症：脘腹胀闷，口渴少饮，大便溏而不爽，舌质红，舌苔黄腻。次症：肢体困重，身热不扬或汗出不解，恶心欲吐，脉濡数。

1.3.1 纳入标准

电子胃镜诊断符合慢性胃炎标准；¹⁴C呼气试验阳性；辨证属于脾胃湿热者；年龄18~65周岁；签署知情同意书。

1.3.2 排除标准

对药物过敏者；有严重并发症，如局部狭窄、胃出血、胃穿孔、胃切除术后疾病者；妊娠或哺乳期妇女；服药前4周服用抗菌药、质子泵抑制剂、H2受体阻断剂、铋剂药物或其他与脾胃病相关的中药制剂。

1.3.3 脱落标准

治疗过程中出现重大不良反应；依从性差，不能坚持治疗；失访患者。

1.4 治疗方法

两组均口服四联药物2周，具体为阿莫西林克拉维酸钾（先声药业有限公司，国药准字H20163409），每次0.312 5 g，每日2次，早晚饭后2 h服用。胶体果胶铋（黑龙江江世药业有限公司，国药准字H20033806），每次0.2 g，每日2次，早晚饭前30 min服用。盐酸左氧氟沙星胶囊（扬子江药业集团有限公司，国药准字H19990051），每次0.2 g，每日2次，早晚饭后2 h服用。兰索拉唑肠溶胶囊（湖北潜龙药业有限公司，国药准字H20084570），每次30 mg，每日1次，早饭后2 h服用。治疗组在服用四联药物的同时予口服中药清中益胃汤，药物组成为黄连、栀子、石菖蒲、茯苓各15 g，白术、当归、陈皮、川芎、郁金、三七粉、白芍各12 g，麦门冬、泽泻、神曲、半夏、五味子各10 g，上述中药均购自河北省中医院中药房，由煎药室制备口服煎剂，每剂煎2次，每次加水600 mL，取汁200 mL，混匀后分2袋真空包装，早晚饭前30 min温服，每次1袋，每日2次。两组均口服四联药物2周，治疗组清中益胃汤口服6周，即在四联停药后继服4周，疗程为6周。

1.5 观察指标 1.5.1 Hp阴转率

疗程6周结束后，进行¹⁴C呼气试验检测，检测结果DPM值< 100则认为其转为阴性，并计算其阴转率。

1.5.2 病变黏膜分级疗效评价

0级：正常黏膜。Ⅰ级：分散或间断线状^[7]；或单发；或局部；或细颗粒，血管部分透见单发灰色肠上皮化生结节。Ⅱ级：密集斑点或连续线状；或多发局部≤5；或多部位；或中等颗粒，血管连续均匀透见，多发灰色肠上皮化生结节。Ⅲ级：广泛融合；或多发广泛≥6；或弥漫；或粗大颗粒，皱襞消失，血管表达层弥漫灰色肠上皮化生结节^[8]。评价标准如下：1）痊愈：内镜下黏膜分级为0级，正常黏膜。2）显效：内镜下黏膜分级改善>2级。3）有效：内镜下黏膜分级改善>1级。4）无效：黏膜病变水平未见改善，甚至加重^[9]。

1.5.3 中医症状积分

参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》^[7]慢性胃炎症状量化分级标准，主要症状按照无、轻、中、重分别记0、2、4、6分。次要症状按照无、轻、中、重分别记0、1、2、3分。

1.5.4 安全性评价

观察两组患者治疗前后生命体征、血常规、尿常规、心电图及肝肾功能并详细记录服药后不良事件，记录是否停药、是否采取处理措施以客观评价其安全性。

1.6 统计学方法

采用SPSS25.0软件进行统计分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）描述，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料用中位数、四分位数间距[M，（Q_L~Q_U）]描述，组内前后比较采用配对符号秩和检验，组间比较采用独立样本秩和检验，计数资料采用构成比或率表示，组间比较采用χ²检验。等级资料的比较采用秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 阴转率

治疗组与对照组治疗前DMP值差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后DMP < 100则为阴性，治疗后对照组阴转30例，未阴转11例，阴转率为73.17%。治疗组阴转37例，未阴转3例，阴转率为92.50%。两组患者治疗后幽门螺旋杆菌感染阴转率比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1、2。

2.2 黏膜病变分级疗效比较

治疗后两组黏膜疗效比较，对照组痊愈9例，显效2例，有效12例，无效18例；治疗组痊愈10例，显效7例，有效15例，无效8例，差别有统计学意义（z=-3.205，P=0.001）。见表 3。

2.3 两组患者治疗前后中医症状积分比较

两组治疗前比较无统计学差异（P>0.05）。对照组治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义（Z=5.591，P < 0.000），治疗后证候积分低于治疗前。治疗组治疗后与治疗前比较，差异有统计学意义（Z=5.528，P < 0.000），治疗后症状积分低于治疗前。两组治疗后证候积分比较，差异有统计学意义（Z=4.856，P < 0.000），治疗组证候积分低于对照组。见表 4。

2.4 不良反应

治疗期间两组患者治疗前后生命体征、血常规、尿常规、心电图及肝肾功能均未见明显异常，均未发生重大不良反应，对照组头晕2例，总发生率为4.87%，治疗组未发生不良反应，两组治疗后比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

慢性胃炎是胃炎的一种，其病因呈多样化，如胆汁反流、精神情志因素等，但最重要的因素是Hp感染。Hp感染可以导致多种慢性胃病的发生与发展，这与其分泌的毒力因子密切相关。每种毒力因子的致病作用各不相同，如VacA可以使上皮细胞发生不同程度的非生理性自噬而致使损伤^[10]。CagA也是Hp分泌的主要毒力因子，它可以通过调控转录因子和生长因子使胃黏膜上皮细胞-间充质转化（EMT），最终导致上皮细胞癌变和转移。研究发现感染Hp的胃黏膜上浸润着大量巨噬细胞^[11]，其通过分泌炎症细胞因子与活性氧、活性氮共同作用清除Hp，且可通过BAFF/Th17信号通路引起胃黏膜炎性免疫反应从而造成损伤。并且Hp可以下调Shh蛋白表达水平而致使胃黏膜萎缩伴肠上皮化生^[12]，对于慢性胃炎患者，根除Hp不仅可以使相应的症状得到缓解，还可以大大降低肿瘤的发生率。清中益胃汤由16味药组成，分别是黄连、栀子、茯苓、半夏、白术、石菖蒲、当归、三七粉、郁金、白芍、神曲、陈皮、泽泻、麦门冬、川芎、五味子。本方清中寓补、散中有收、行补结合，方中黄连、栀子清热燥湿、泻火解毒故为君药，以清脾胃肝胆中湿热，从而通利胆腑，以木疏土，并且黄连对于多种细菌都有抑制和杀灭作用^[13]，抗Hp作用也较为显著。小檗碱是黄连的主要有效成分之一，其抗菌机制可能是小檗碱可以抑制Hp的氧化过程，进而抑制其呼吸生长，致使菌体死亡^[14]。臣以石菖蒲、半夏辛开苦降清胃内痰湿，石菖蒲可以开心孔、通九窍，故作辛开。黄连清热燥湿，解热毒，为苦寒之药，故黄连、半夏两药相合而用，有半夏泻心汤辛开苦降之意。为了给湿以出路，故用泽泻通利水道。

方中郁金可消积化滞、活血止痛、行气解郁，现代药理研究发现郁金^[15]的活性成分姜黄素对Hp具有抑制作用，主要是通过增强Hp浆膜表面及细胞内的酸化程度，细菌的三磷酸腺苷（ATP）无法得到及时合成及供给而最终死亡，并且还发现郁金尚有抗癌^[16]的作用，配合神曲健脾消食从而增强消积健胃的作用。

胃属阳明，多气多血，故方中多配养血活血之药，因气与血的关系密切、相互作用，故本方养血活血之中配以补气行气药以增强补气活血之效。当归、三七粉、白芍、郁金、川芎偏入血分理血，这些药中，当归具有补血活血、止痛、润肠通便之功，多与川芎相须为用，寓补血于行血之中，配合白芍养血敛阴、柔肝止痛，仲景在《伤寒论》中用芍药甘草汤、小建中汤调理脾胃，足可见芍药对中焦脾胃不利有较好调整的作用。三七粉既可化瘀活血，又可止血定痛，现代科学研究发现三七皂苷单用可引起Hp细胞凋亡^[17]，更有实验表明三七对抗大鼠胃黏膜萎缩的效果显著^[18]。在攻邪、畅达气血的同时本方又以茯苓、白术、麦门冬兼顾补益，茯苓性平甘淡，有利水渗湿、健脾之效，现代研究发现茯苓能降低胃液分泌，对胃溃疡有抑制作用。白术既可补脾胃，又可消痰湿，现代药理研究发现^[19]白术作用于胃肠时呈双向调节作用。麦门冬性甘微苦寒，用于本方中可滋养胃阴，防止清热、燥湿、消痰之品耗伤胃阴。又佐疏散之陈皮与收敛之五味子，在输布诸药、增强药效的同时又收敛气机以防止辛散太过。故本方开合升降相宜，攻补兼施。升降出入无器不有，治疗胃部疾病同样须调节胃部气机的升降出入。脾胃为五脏气血之枢纽，故本方行气佐以敛气，养血佐以活血，除湿佐以健脾，攻邪兼以补虚，如此才能改善和增强气机的运行，从而达到调整脾胃气机作用。

综上所述，本方以陈皮行气，当归、白芍、三七粉、川芎、郁金活血，以调理胃内气血。黄连、栀子、半夏、石菖蒲清胃内痰湿，佐以泽泻给痰湿以出路，又以茯苓、白术、神曲健脾除湿。因脾虚为本，活血药中又佐以麦门冬以补虚，免伤胃阴，行气药中又佐以五味子收敛气机，开合相宜，对脾胃气机调整甚佳。脾胃为五脏气血之枢纽，故本方行气佐以敛气，养血佐以活血，除湿佐以健脾，攻邪兼以补虚，如此才能改善和增强气机的运行，从而达到调整脾胃气机的作用。

本研究显示，治疗组患者Hp阴转率优于对照组；两组证候积分治疗后与治疗前比较均有效，且治疗后治疗组显著优于对照组；两组病变黏膜改善情况，治疗后与治疗前比较均有效，且治疗后治疗组优于对照组。两组患者均未出现重大不良反应，两组均较安全。综上所述，清中益胃汤与四联疗法共用可提高Hp阴转率，并且有效缓解症状，促进损伤的胃黏膜修复，但由于本研究纳入病例样本量少、治疗周期较短，样本中胃黏膜病变等级较低等，可能对研究结果及相关结论有影响，故今后需进行大样本、多中心的临床试验研究，为清中益胃汤的应用提供更可靠的临床依据。