近年来前列腺癌发病率逐渐增长, 在全世界的男性所患恶性肿瘤中位列第2位^[1]。前列腺癌发病率在美国居于首位, 病死率位于第2位, 仅次于肺癌^[2]。中国前列腺癌的发病率逐年增加, 前列腺癌在男性肿瘤中发病率位于第6位, 超过膀胱恶性肿瘤成为男性泌尿生殖系统恶性肿瘤首位^[3]。早期前列腺癌是一种雄激素依赖性生长的恶性肿瘤, 通过抑制和降低雄激素活性来控制或抑制前列腺癌细胞生长的治疗均可称为内分泌治疗^[4]。前列腺癌的内分泌去势疗法已经有了半个多世纪的历史, 是目前临床上治疗中晚期前列腺癌的首选方案^[5-6]。经过内分泌药物治疗达到去势水平后, 由于雄激素水平的骤减, 出现一系列雄激素缺乏综合征的不适症状, 归属于部分雄激素缺乏综合征的范畴。常见临床表现有:烘热汗出、皮肤潮红、乏力、乳房发育、心烦、骨质疏松、记忆力减退、精力不集中、抑郁、焦虑、烦躁、性功能异常等, 很大程度上影响了患者的生存质量。西医尚无有效治疗前列腺癌患者内分泌治疗后雄激素缺乏综合征手段, 中医药介入可以有效减轻内分泌治疗的不良反应, 提高生活质量。因此笔者以内分泌治疗后出现的部分雄激素缺乏综合征为出发点, 探讨中医药对内分泌治疗不良反应的干预。

1 内分泌治疗后部分雄激素缺乏综合征的病因病机

前列腺癌可归属于"积聚" "淋证" "癃闭""尿血"范畴。其病机总属正气亏虚。"虚、毒、瘀、湿"是该病的核心病理因素, 其中"虚"是内因, "毒"是诱因, "瘀"和"湿"是病理产物, 后又成为致病因素; 4者相互交织, 互为因果, 贯穿病程始末, 动态变化^[7]。而有关前列腺癌内分泌治疗后部分雄激素缺乏综合征的阐述, 类似于男性更年期综合征的临床表现, 中医学并没有相关记载^[8], 但根据临床上乏力、汗出、潮热等症状, 与"虚劳" "心悸" "阳痿" "不寐" "汗证""郁证"等病临床表现相似, 本病病机以肾虚为本, 脏腑气血阴阳失和, 失于濡养, 功能减退, 而发为部分雄激素缺乏综合征。

2 中医药治疗部分雄激素缺乏综合征的相关研究

中医药配合前列腺癌内分泌治疗有显著的优势, 一方面中医从整体观念和辨证论治的角度出发, 可以提升正气, 稳固癌灶, 防止复发转移, 延缓、甚或控制病情发展, 使患者重新获得有效治疗; 另一方面可以减轻西医治疗的不良反应, 进而提高生活质量, 发挥减毒而不减效的作用。

2.1 中药复方饮片

赵文硕等^[9]在内分泌治疗的基础上同时给予加味滋水清肝饮治疗前列腺癌患者, 结果发现联合中药治疗可以有效减轻患者内分泌治疗出现的不良反应(P < 0.01), 血清前列腺特异性抗原(PSA)水平较治疗前有一定水平下降。顾坚毅等^[10]研究加味参芪地黄汤联合比卡鲁胺内分泌治疗前列腺癌的临床观察, 结果发现中药组联合组较对照组可以有效改善患者内分泌治疗后出现的乏力、纳差、排尿不畅等不良反应, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。江琳等^[11]观察发现益气解毒祛瘀方联合间歇内分泌治疗晚期前列腺癌发现, 中药联合组能减轻患者潮热、贫血的发生率(P < 0.05)。庞然等^[12]共纳入63例前列腺癌患者, 随机分泌单纯内分泌治疗组(用药方案为:戈舍瑞林+醋酸甲地孕酮), 观察组(在内分泌治疗基础上联合前列消癥汤), 3个月为1个疗程, 结果表明:观察组较对照组明显改善患者生活质量, 在减轻内分泌治疗出现的不良反应方面差异有统计学意义(P < 0.05)。孙志刚^[13]为将98例晚期前列腺癌患者随访分为两组, 对照组为单纯内分泌治疗组, 观察组在对照组基础上联合使用益气解毒祛瘀方。结果发现观察组经过治疗后在排尿不畅、乏力、纳差等症状评分方面均低于照组, 显著减轻内分泌治疗后出现不良反应, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。

曹国平等^[14]共纳入60例前列腺癌患者, 分为对照组和观察组各30例。对照组采用内分泌治疗, 观察组在其基础上联用益气解毒祛瘀方。结果表明:治疗后观察组总前列腺特异性抗原(tPSA), 游离前列腺特异性抗原(fPSA)水平均显著低于对照组, fPSA/tPSA水平显著高于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05);且观察组出现的潮热、乳房触痛等不良反应发生率明显低于对照组(P < 0.05)。呙安军^[15]将60例前列腺癌患者随机分为对照组和观察组, 每组30例。对照组给予西医内分泌疗法治疗, 观察组在对照组治疗基础上采用益气解毒祛瘀方进行治疗。治疗后, 观察组PSA明显下降, 贫血明显好转, 效果优于对照组, 差异有统计学意义(P < 0.05)。唐静雯等^[16]为探讨扶正化瘀方加味联合内分泌疗法治疗晚期前列腺癌的临床疗效, 将59例晚期前列腺癌患者随机分为两组, 对照组为单纯内分泌治疗组, 观察组为内分泌治疗联合扶正化瘀方加味。结果显示在临床疗效方面:治疗组患者经治后在PSA肿瘤标志物水平下降方面优于对照组(P < 0.05);在不良反应方面:观察组较对照组生活质量评分明显改善(P < 0.05)。

张成强等^[17]纳入120例前列腺癌患者作为研究对象, 随机分为对照组和观察组, 对照组接受内分泌治疗, 观察组在对照组基础上接受知柏地黄汤加减治疗, 结果表明联合中药组较单纯内分泌治疗组在改善国际前列腺症状评分(IPSS), 减轻内分泌治疗出现的排尿不畅等不良反应方面有较好的优势, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。苟才仙^[18]选取56例前列腺癌患者, 随机分为治疗组30例和对照组26例, 对照组患者接受内分泌治疗, 观察组患者采用中药联合内分泌疗法治疗, 观察两组患者的治疗效果及治疗前后QLQ-C30量表评分。结果显示中药联合组不仅在显效率方面明显优于对照组, 差异具有统计学意义(P < 0.05);而且观察组较对照组明显改善患者生活质量, 减轻QLQ-C30量表评分, 缓解内分泌治疗不良反应, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。

2.2 中成药

郁超等^[19]应用鸦胆子油乳注射液联合内分泌治疗中晚期前列腺癌, 共纳入67例中晚期前列腺癌患者, 随机分为两组, 对照组单纯内分泌治疗, 治疗组在内分泌治疗的基础上联合使用鸦胆子油乳注射液治疗。结果显示, 治疗组经过治疗后较对照组明显改善生活质量、减轻内分泌治疗后出现不良反应等临床症状, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。吴继宏等^[20]通过观察鸦胆子油乳注射液联合内分泌治疗治疗中晚期前列腺癌患者的临床疗效, 随机分为两组, 对照组采用曲普瑞林治疗, 观察组在对照组基础上联合应用鸦胆子油乳注射液。结果发现, 观察组较对照组在降低PSA水平方面, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。另一方面, 观察组可更好的改善患者的生活质量, 降低卡氏(KPS)评分, 减轻内分泌治疗后出现的不良反应。陈军等^[21]纳入58例晚期前列腺癌患者, 随机分为治疗组(n=29)和对照组(n=29), 两组均采用持续内分泌治疗(CAB), 治疗组在内分泌治疗的基础上联合鸦胆子油乳注射液。结果表明治疗组在改善KPS评分、提高患者生活质量方面较对照组有一定的优势, 可有效减轻内分泌治疗后出现的不良反应, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。

胡克邦^[22]为观察复方苦参注射液在前列腺癌骨转移患者的疗效, 共纳入66例患者, 随机分为治疗组和对照组, 对照组采用西医内分泌治疗, 治疗组在对照组基础上联合应用复方苦参注射液。结果表明治疗组较观察组可更好提高患者生活质量, 在减轻患者疼痛方面有一定的优势, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。Yang等^[23]观察丹参酮IIA注射液联合内分泌治疗晚期前列腺癌的临床疗效, 随机分为两组, 对照组采用西医内分泌治疗, 观察组联合应用中药静脉制剂。结果表明观察组较对照组不仅更好的降低前列腺癌抗原水平, 在改善患者生活质量方面, 降低IPSS评分、中医临床症状评分方面也有一定的优势, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。杨邵波等^[24]开展1项80例前列腺癌患者的临床研究, 随机分为对照组和治疗组, 对照组采取双侧睾丸摘除术去势, 并配合口服氟他胺抗雄治疗, 治疗组在观察组基础上联合应用参芪注射液。结果表明治疗组较对照组在改善乏力、排尿不畅、纳差等症状改善方面较对照组有一定的优势, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。

3 小结

内分泌治疗是前列腺癌的重要治疗手段之一, 是中国治疗局部进展期前列腺癌、转移性前列腺癌的首选方案。但是经过内分泌药物治疗达到去势水平后, 由于雄激素水平的骤减, 患者会出现一系列类似于男性更年期综合征的不适症状, 归属于部分雄激素缺乏综合征的范畴。西医对于部分雄激素缺乏综合征的治疗主要采取为患者补充睾酮的方法, 然而前列腺癌患者所患疾病决定了不能应用雄激素替代疗法来治疗雄激素缺乏综合征。这就需要所采取的治疗手段一方面不会升高患者睾酮水平, 另一方面可以延缓肿瘤进展达到抗肿瘤治疗的目的。此时, 中医药的介入恰恰填补了现代医学治疗的空白, 突显了其优势及治疗前列腺癌内分泌治疗后部分雄激素缺乏综合征的必要性。

虽然中医药在前列腺癌内分泌治疗后部分雄激素缺乏综合征治疗中效果显著, 但大体为各个医家的散在研究结果, 缺少大数据的循证研究结果支持, 且缺乏其内在的机制研究, 不能很好地解释中医药发挥作用的机制。在其中医理论研究中多为各家之言, 根据临床症状, 可归属于"虚劳" "心悸" "阳痿" "不寐" "汗证""郁证"等范畴, 本病主要病机为脏腑功能紊乱, 气血阴阳失调, 病机关键为肾阴阳失调。机体阴阳平衡体现在脏腑平衡、气血平衡及寒热平衡, 总体来讲, 阴阳协调实为阳气与阴精的平衡, 是人体各种功能与物质的协调。在治疗上以整体审查、辨证论治为指导原则, 利用中医药的寒、热、温、凉来调和机体气血阴阳, 使人体阴阳达到相对协调状态, 使机体内环境最终达到相对稳定的状态; 治疗的最终目的是阴阳调和, 也就是使内环境稳态的适应协调。肾为先天之本, 是人体生命的先天根本, "五脏六腑之精, 肾实藏而司其输泻, 输泻之时, 则五脏六腑之精相续不绝", 肾既藏元精, 又藏生殖之精和五脏六腑之精。中医认为内分泌失衡引起的疾病多与"肾"有关。激素属于中医"阴精"之范畴。张景岳曰:"命门之水, 谓之元精。"命门为肾所系, 调节内分泌可从"肾"入手。激素过剩则为中医所言肾实证, 可见相火偏旺或阴精壅盛; 激素不足则可与肾虚证相对应, 包括肾阴亏虚与肾阳不足。因此内分泌治疗期, 中医药协同治疗可以从肾"入手, 利用中医药调节肾阴和肾阳, 刺激机体自身内分泌达到平衡, 用药时需慎用某些含类雄激素作用的中药, 可选杜仲、续断、寄生、女贞子、墨旱莲、山茱萸、熟地黄、狗脊等。陈修园在《景岳新方贬》论述"人之既生, 全赖中宫输精及肾而后肾得补益" "真阴精血亏损, 必救太阴阳明" "真正肾虚, 必专补脾"。朱丹溪在《格物余论》中提到:"补肾不若补脾, 脾得温则化而食味进, 下虽暂虚, 亦可少回。《医宗必读·肾为先天本脾为后天本论》有云:"一有此身, 必资谷气, 谷入于胃, 洒陈于六腑而气至, 和调于五脏而血生, 而人资之以为生者, 故曰后天之本在脾。"脾为后天之本, 津血精液生化之源, 肾中精气又赖脾化精微以充养, 故肾虚亦可从脾论治。临床常用补益正气、健脾和胃的中药, 包括生黄芪、党参、白术、茯苓、生薏苡仁、鸡内金、砂仁等。

目前通过许多中医药在前列腺癌等诸多癌症的治疗中, 可以看出中药发挥着无可替代的作用。研究中药的抑癌机制, 亦成为当今医学科研热点, 中医药的介入不仅可以为临床上用药提供理论依据, 而且可以改善前列腺癌患者内分泌治疗出现耐药及因不良反应而不能耐受的情况, 通过综合考虑患者的预期寿命、病情、药物不良反应、经济状况以及患者对生活质量的要求等因素, 为患者制定个体化治疗方案, 以更好地实现内分泌治疗控制肿瘤的目标, 对于中西医结合防治肿瘤具有积极意义。