临床发现，许多心血管疾病在急性期得到有效治疗，病情发展到终末期时常存在肾功能受损，即出现心肾综合征（CRS）。CRS是指心脏和肾脏其中1个器官的急性或慢性功能障碍可能导致另1个器官的急性或慢性功能损害的临床综合征^[1]。CRS临床分为5种类型，其中2型CRS是指慢性心功能不全导致肾损伤或功能障碍，临床观察到约45%~63%的慢性心力衰竭（CHF）患者合并有肾功能不全^[2-3]，2型CRS的存在使CHF的临床表现更加恶化^[4]。

对于CRS，目前西医尚缺乏根据大规模临床试验证据确定的治疗方案，CHF的常规治疗也未能获得显著改善患者肾功能的循证医学证据；另一方面，中医药认为CHF往往久病及肾，主张心肾同治，希望在CRS的防治中发挥优势，但也尚未提出值得推广的诊疗措施。为更好发挥中医药的独到优势，需进一步了解CHF不同证型的肾功能损害特点，以便更好地指导临床实践。本文旨在探讨美国纽约心脏病学会（NYHA）分级、肾功能指标及中医证型之间的关系，以便在临床工作中能更全面地评价CRS。

1 对象与方法 1.1 研究对象

91例CHF伴肾功能受损的患者，来源于上海曙光医院心血管门诊和心内科病房（2018年1—12月）。

1.2 诊断标准 1.2.1 CHF诊断标准和心功能分级标准

1）CHF诊断标准参照2016年欧洲心脏病协会（ESC）急性和CHF诊治指南。2）心功能分级采用NYHA心功能分级方案（1974年）。

1.2.2 CRS诊断标准

符合CHF诊断标准且肾小球滤过率（GFR） < 90 mL/（min·1.73 m²）者。

1.2.3 CHF中医辨证分型标准

CHF中医证候诊断标准参照2002年国家卫生部颁布的《中药新药治疗心力衰竭的临床指导原则》。

1.3 纳入标准

1）符合CHF诊断标准，心功能属NYHAⅡ~Ⅳ级的患者。2）GFR≥15 mL/（min·1.73 m²）且 < 90 mL/（min·1.73 m²）者。3）CHF导致慢性肾功能不全者，CHF病程大于慢性肾功能不全病程。4）年龄>18岁。5）自愿。

1.4 排除标准

1）急性心肌梗死、急性心力衰竭、高蛋白饮食、高热（>39.0 ℃）、接受激素治疗、甲状腺功能亢进、上消化道出血、尿路梗阻的患者。2）合并肝、造血系统等严重原发性疾病，严重精神病患者。3）妊娠及哺乳期妇女。4）中医辨证属痰饮阻肺证（患者可能有呼吸道感染诱发心力衰竭急性发作，影响肾功能检测结果）、阴竭阳脱证（患者无法配合完成调查）的CHF患者。

1.5 研究方法

按照统一设计的调查表，对纳入对象进行问卷和指标检测。问卷调查内容包括人口资料学、基础疾病、合并疾病、用药情况等；采集中医证候，参照国家卫生部颁布的《中药新药临床研究指导原则》分为5种证型。

1.6 观察指标

临床心功能分级：NYHA标准。肾功能指标（DXC800自动生化分析仪）：血肌酐（Cr，苦味酸法）、血尿素氮（BUN，酶偶联速率法）、血白蛋白（ALB，溴甲酚紫）、血尿酸（UA，酶联免疫吸附法），并计算GFR（MDRD公式）。

1.7 统计方法

应用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料按频数及百分比表示。符合正态分布的计量资料两组均数差异比较采用独立样本t检验，多组间均数比较采用单因素方差分析，P < 0.05表示有统计学差异；不符合正态分布的计量资料组间比较采用秩和检验。校正年龄对各指标的影响采用协方差分析。多变量相关性分析采用非条件logistic分析，采用向前逐步选择法（似然比），选入变量及剔除变量标准分别采用系统默认的0.05及0.1，双侧P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

91例病例全部来自于上海中医药大学附属曙光医院心内科门诊及病房，男40例，女51例，年龄为51~91岁，病例平均年龄（74.57±10.13）岁，平均病程（44.38±58.12）个月，NYHAⅡ级32例，Ⅲ级40例，Ⅳ级19例，CHF基础病因冠心病（32.97%）、高血压性心脏病（30.77%）、扩张性心肌病（14.29%）居前3位。

2.1 CHF伴CRS患者中医证型分布及基线情况

各证型中以心肾阳虚证（35.16%）最多，其次为气虚血瘀证（21.98%）和阳虚水泛证（20.88%），气阴两虚证（6.59%）最少；各组间年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05）；NYHA分级心肺气虚、气虚血瘀和气阴两亏证均以Ⅱ级为主，心肾阳虚组以Ⅲ级为主，阳虚水泛组则全部为Ⅳ级，见表 1。

2.2 不同证型CHF伴CRS患者肾功能损害比较

较正年龄因素后，心肾阳虚组Cr高于心肺气虚组、气虚血瘀组、气阴两虚组（P < 0.05或P < 0.01）；心肾阳虚组BUN高于心肺气虚组、气虚血瘀组（P < 0.01），阳虚水泛组BUN高于心肺气虚组（P < 0.05）；心肾阳虚组和阳虚水泛组GFR明显低于心肺气虚组、气虚血瘀组、气阴两虚组（P < 0.05或P < 0.01）；阳虚水泛组UA明显高于心肺气虚组（P < 0.05）。其余组间各项指标比较未见统计学差异（P>0.05），见表 2。

2.3 CHF伴CRS患者不同NYHA分级与肾功能指标变化特点

NYHA Ⅲ级患者Cr高于Ⅱ级（P < 0.05）；NYHA Ⅲ级患者BUN高于Ⅱ级（P < 0.01）；NYHA Ⅲ级和Ⅳ级患者较Ⅱ级GFR明显降低（P < 0.01）；NYHA Ⅳ级患者UA高于Ⅱ级（P < 0.05）。校正年龄因素后上述差异仍然存在，见表 3。

2.4 不同GFR水平患者基础病因情况及CHF患者发生显著肾功能损害的风险因素logistic回归分析

冠心病、高血压性心脏病、扩张性心肌病为患者主要病因，在入组的GFR < 60 mL/（min·1.73 m²）的这部分患者中，高血压性心脏病、冠心病、扩张性心肌病仍为主要病因，其中高血压性心脏病患者人数最多，见表 4。

设定GFR < 60 mL/（min·1.73 m²）表示CHF患者发生显著肾功能损害，logistic回归分析将病程、性别、年龄、NYHA分级、先天性心脏病、冠心病、高血压性心脏病、风湿性心脏病、肺源性心脏病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、房颤、高血压、糖尿病、高尿酸血症等19个指标进行分析。采用向前逐步选择法（似然比），最终仅有NYHA分级（X）进入方程，赋值说明见表 5，分析结果见表 6。由此可得出logistic回归方程为：logitP=-1.946+2.248X₁+1.841X₂。

3 讨论 3.1 关于CRS的病机认识

朱丹溪《格致余论》认为：“心为火居上，肾为水居下，水能升而火能降，一升一降，无有穷已，故生意存焉。”心居胸中属阳，肾在腹中属阴，心与肾的关系即上下、阴阳、水火的关系。中国古代医家认为心力衰竭初起多为心气虚表现，进而逐渐发展为阳虚、饮停，心病日久必影响到肾，心肾同病。周育平等^[5]认为CRS的主要发病机制在心肾不交，体现为：1）水火不济，阴阳不交。2）心阳肾阳，君相不生。3）心血肾精，互不化生。4）浊阴不降，清气不升。蒋梅先教授^[6]认为，心力衰竭是心病日久及肾的一种病证，心脏久病导致心阳衰微，不能藏归、温养于肾，致肾阳失助，主水无权，饮邪内停，外溢肌肤、上凌心肺，而肿、喘、悸3证并见；肾阳虚则无以温煦心阳，使鼓动无力而加重血行瘀滞和瘀血内积。杨正等^[7]认为CRS病位在心、肾两脏，涉及脾、肺功能失司，其病机可概括为“本虚标实”，“本虚”主要为心肾阴阳两虚，心肾不交，“标实”主要为病理产物瘀血、水湿、痰饮等的蓄积。针对心肾同病，中医多以心肾同治，温阳利水，活血化瘀等治疗，取得良好疗效。杨晓嫒等^[8]应用温阳化饮，消瘀通络法，使用真武汤联合抵挡汤治疗CRS，明显提高患者左心室射血分数，增加肾血流灌注，改善肾功能。叶康等^[9]采用温补心肾阳气，化气行水，活血利水法，使用真武汤合桃红四物汤加减联合西药标准治疗CRS，可改善患者心功能分级、肾功能分期。

西医学认为，CRS是指心脏或肾脏功能不全时相互影响、相互加重导致心肾功能急剧恶化的一种临床综合征^[10-11]。心力衰竭时，心排血量下降，肾血供应减少，引起肾前性肾功能减退，肾脏缺血使肾素分泌增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活^[12-14]，引发水钠潴留、左心室重构等均可加重心力衰竭^[15]；同时RAAS激活还可引起肾小球纤维化、肾小管间质纤维化和蛋白尿^[16]，加重慢性肾脏病的进展，引发心-肾恶性循环^[17-18]。这几乎与中医学认为的心久病及肾，心肾同病导致寒水泛滥的病机理论是一致的。

3.2 CHF不同中医证型肾功能受损特点及其对临床指导意义

既往研究表明，Cr是判断心力衰竭预后的1个独立指标，Cr每增加0.3 mg/dL，住院心力衰竭患者院内病死率增加18%^[19]。本研究中，心肾阳虚组Cr高于心肺气虚组、气虚血瘀组、气阴两亏组（P < 0.05或P < 0.01），提示心久病及肾，心肾阳气受损，肾功能进一步恶化。

心肾阳虚组BUN高于心肺气虚组、气虚血瘀组（P < 0.01），阳虚水泛组BUN高于心肺气虚组（P < 0.05）。发生心力衰竭时，肾脏灌注首先出现不足，除BUN滤过减少外，还因抗利尿激素分泌增多，出现BUN显著升高。BUN可能反映了导致肾低灌注的血流动力学和神经激素变化的累积作用^[20]。因此，心力衰竭发展到心肾阳虚阶段BUN显著升高，理应引起重视。

心肾阳虚组和阳虚水泛组GFR低于心肺气虚组、气虚血瘀组、气阴两亏组（P < 0.05或P < 0.01）。Smith^[21]荟萃分析心力衰竭病例80 098例，结果显示随着肾功能的恶化，患者的病死率增加，GFR每降低10 mL/min增加7%的危险，GFR < 60 mL/（min·1.73 m²）的CHF患者病死率几乎翻倍^[22]。GFR较左心室射血分数更具有预后价值，GFR < 44 mL/（min·1.73 m²）患者死亡风险上升3倍^[23]。心肾阳虚组患者较心肺气虚组GFR下降24.65 mL/（min·1.73 m²），死亡风险大大增加。

阳虚水泛组患者UA明显高于心肺气虚组（P < 0.05）。CHF患者心肌和其他组织缺氧能刺激内皮细胞黄嘌呤脱氢酶和（或）黄嘌呤氧化酶基因表达增加和黄嘌呤氧化酶活性增加，从而导致血UA水平升高。Stefan等^[24]研究发现，高血UA水平的CHF患者生存时间缩短、生存率低，是中、重度心力衰竭患者的强独立预测因子。本研究仅在心力衰竭的危重阶段发现UA显著升高，提示CHF患者UA升高预示病情加重。

心力衰竭早期（气虚）如不及时干预，继续进展为心肾同病阶段（阳虚、水泛），势必导致心肾功能的进一步损害。心脏久病必然及肾，心肾阳气互资产生障碍从而导致心肾阳虚甚至阳虚水泛的发生。

3.3 CHF患者发生显著肾功能损害的风险因素

由logistic回归方程可见NYHA分级增加是CHF患者发生显著肾功能损害的独立危险因素，心功能Ⅲ~Ⅳ级患者风险为Ⅱ级患者的6~9倍左右（Ⅲ级、Ⅳ级OR值分别为9.471、6.300）。心力衰竭患者合并肾功能受损，通过激活RAAS系统等途径，可进一步加重疾病进展；心功能受损越严重，发生肾功能损害[GFR < 60 mL/（min·1.73 m²）]的危险越大。虽然GFR < 60 mL/（min·1.73 m²）这部分患者基础病因以高血压性心脏病居多，但logistic回归分析中尚未发现病程、性别、年龄、冠心病、高血压性心脏病、扩张性心肌病等因素对CRS发生风险有显著影响，可能与病例数较少有关，有待于多中心、大样本的研究验证。

综上所述，心肾阳虚证与阳虚水泛证为CHF发展到后期的严重阶段，GFR较其他证型明显下降，产生CRS的风险加大。NYHA分级增加是CHF患者发生显著肾功能损害的独立危险因素。