前列腺癌是男性常见恶性肿瘤之一，是欧美国家发病率最高，肿瘤相关性病死率位居第2位的疾病^[1]。根据中国国家癌症中心数据显示前列腺癌自2008年起成为男性泌尿系统中发病率最高的肿瘤^[2]，另一方面，中国大多数前列腺癌患者初诊时已出现转移，目前晚期转移性前列腺癌患者的一线治疗方案为内分泌治疗，但经大约18~24个月内分泌治疗后多数患者进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）^[3]，且其中86%为转移性，预后较差。目前CRPC的治疗方案以阿比特龙联合强的松、恩杂鲁胺和多西他赛化疗为主，但其经济负担较大，远期临床疗效不佳^[4]。因此，CRPC的治疗一直以来都是临床上的难点与关注点^[4]，如何运用中医学的治疗特色为CRPC患者制定最佳的综合治疗方案，成为研究重点。

天津市名中医贾英杰教授提出本元虚衰为癌病之根，邪浊（浊毒、瘀浊）内生，久蕴不解，发为肿块，胶结难化，克伐脏腑经络，阻碍气机升降，影响气血运行，形成浊邪瘀塞局部为癌病之核心病机^[5]。贾教授基于多年临床经验，总结出前列腺癌病机为脾虚浊困、气虚毒瘀，浊、毒、瘀胶着和合，发为浊毒、瘀浊，共同致病。在前列腺癌的中医辨治中，以癌浊为抓手，治取中州为法，“黜浊”辨治核心不离脾胃^[6]，创立健脾利湿化瘀方，基础方由黄芪、刺五加、大黄、姜黄、王不留行等中药组成。在基础实验研究中证实健脾利湿化瘀方对前列腺癌PC-3细胞荷瘤小鼠具有抑瘤作用^[7]以及基于胰岛素样生长因子（IGF）/基质金属蛋白酶（MMP）信号通路对前列腺癌PC-3和DU-145细胞具有抑制其增殖、侵袭和迁移作用^[8]。本文拟通过多中心随机对照试验，评价健脾利湿化瘀方联合常规西医治疗CRPC的临床疗效。

1 病例来源

本研究病例来源于2014年9月—2016年8月期间在天津中医药大学第一附属医院、天津市肿瘤医院、天津中医药大学第二附属医院就诊患者。

2 纳入标准、排除标准和剔除标准 2.1 纳入标准

1）年龄40岁以上经病理学明确诊断为前列腺癌。2）符合CRPC诊断标准^[3]。3）无严重心、肝、肾及血液系统等重要脏器疾病。4）生活能自理者，卡氏（KPS）评分≥60分。5）自愿参加临床试验并签署知情同意书。

2.2 排除标准

1）近3个月参加过其他临床试验。2）据研究者判断具有任何可能干扰试验结果或增加患者风险的病史。3）依从性差。4）不符合诊断和纳入标准者。

2.3 剔除标准

1）合并使用影响疗效判定的其他治疗药物、试验性治疗或其他疾病者。2）观察项目不完全。3）对本试验药物过敏或不耐受者。4）入组后患者拒绝治疗或疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。

3 研究设计、病例分组及治疗方案 3.1 研究设计

采用多中心、随机对照试验设计方法。将收集到的病例信息完整录入数据库，采用SPSS 23.0统计软件进行统计分析，计量资料表示为均数±标准差（x±s），组间比较采用独立样本t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料采用构成比或率表示，组间比较采用卡方检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

3.2 分组方法

按纳入、排除标准选取CRPC患者120例，采用简单随机化方法分为对照组和治疗组各60例（按照《中西医结合临床科研方法学》）^[9]。

3.3 治疗方案 3.3.1 对照组

西医标准治疗方法^[3]：1）不伴转移的CRPC：选用氟他胺、比卡鲁胺、雌莫司汀、类固醇激素或抗雄激素撤退治疗；可实施局部减瘤性前列腺切除术或前列腺放疗。2）无疼痛或轻微疼痛症状的转移性CRPC：单纯去势，加用或换用氟他胺、比卡鲁胺；已行联合雄激素阻断患者暂停雄激素药物；阿比特龙1 g（1次/d）联合泼尼松5 mg（2次/d）；恩杂鲁胺160 mg（1次/d）；多西他赛75 mg/m2（每3周1次）联合泼尼松5 mg（2次/d）。3）伴显著疼痛症状的转移性CRPC：多西他赛75 mg/m2（每3周1次）联合泼尼松5 mg（2次/d）；阿比特龙1 g（1次/d）联合泼尼松5 mg（2次/d）；恩杂鲁胺160 mg（1次/d）。4）骨相关治疗：唑来膦酸4 mg（每周4次）。

3.3.2 治疗组

在对照组治疗基础上，加予健脾利湿化瘀加减方。健脾利湿化瘀方组成：生黄芪30 g，刺五加15 g，姜黄15 g，大黄5 g，王不留行30 g，车前草15g等。用水500 mL煎成150 mL，由天津中医药大学第一附属医院杏林制药厂生产代煎，150 mL/袋，每次1袋，2次/d。

随症加减：兼见湿热内盛，加黄柏10 g，滑石15 g；兼见瘀血内阻，加三七10 g，花蕊石10 g；肝肾阴虚者，加牛膝15 g，桑寄生15 g；气血两亏者加白术10 g，当归15 g。

3.3.3 疗程

用药时间合计2个月。嘱患者每2周复诊，记录症状体征变化、理化指标结果及不良反应等。

4 观察项目

生存质量观察指标采用KPS评分表、中医临床症状评分、QLQ-C30量表、国际前列腺癌临床症状评分（IPSS）。分别在治疗前、后的不同时间段采集量表信息。实验室指标采用总前列腺特异抗原（tPSA）、游离前列腺特异抗原（fPSA）、血清游离睾酮、血常规、肝肾功能，分别在治疗前、治疗后2、4、6、8周采集标本。

5 疗效判定标准

前列腺特异抗原（PSA）：参照《中药新药临床研究指导原则》^[10-11]标准：有效，PSA下降50%且维持4周；无效，间隔2周以上连续2次PSA比最低点上升50%，且PSA最低点在0.2 ng/mL以上。

KPS评分：治疗前后比较，显效：提高20分以上；有效：提高10分以上；稳定：提高不足10分或无变化；无效：下降。

尿流率：一般认为男性最大尿流率大于15 mL/s为正常。有效：最大尿流率增大；无效：最大尿流率不变甚至减小。

中医临床症状评分、IPSS：显效：无症状或症状积分减少≥2/3；有效：症状减轻，积分减少≥1/3且＜2/3；无效：症状无减轻或减轻＜1/3。

6 不良事件、不良反应的记录和报告方法

按种类、程度、出现时间等记录试验期间不良事件和反应。

7 研究结果 7.1 病例基本情况分析

本研究严格按照纳入标准共纳入符合标准CRPC患者120例，脱落病例4例（对照组2例，因观察项目不全不能评价疗效者1例、退出试验1例；治疗组2例，失访）。共观察CRPC患者116例，其中对照组58例、治疗组58例。

对照组最大年龄88岁，最小年龄48岁，平均（65.00+10.09）岁；治疗组最大年龄87岁，最小年龄50岁，平均（64.11+10.61）岁。经比较，两组在年龄、病理类型、Gleason评分、是否有远处转移等方面差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表 1。

7.2 实验室指标变化情况 7.2.1 前列腺癌肿瘤标志物指标 7.2.1.1 tPSA

治疗前两组患者tPSA值比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗2周后，两组tPSA均有所下降，但差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后4、6、8周两组tPSA值比较，差异具有统计学意义（P < 0.05）。可见，联合中药健脾祛湿化瘀方治疗4周后，对降低tPSA具有协同作用。见表 2。在治疗后2周，两组患者tPSA降低有效率比较，差异具统计学意义（P < 0.05），健脾利湿化瘀方在第2周开始有助于降低tPSA。见表 3。

7.2.1.2 fPSA

治疗前，两组患者fPSA值比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗后2周，两组fPSA均下降，但组间差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后4、6、8周，两组fPSA值比较，治疗组能更有效降低患者fPSA，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 4。

7.2.2 血清游离睾酮

治疗前，两组患者血清游离睾酮比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。治疗2、4周后，两组均无明显变化，组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后6、8周比较，治疗组血清游离睾酮值更低，组间比较差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 5。

7.2.3 安全性指标

两组患者白细胞（WBC）水平在治疗前后各个时间段相当，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者血红蛋白（HGB）值治疗前、治疗后2周比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后4、6、8周比较，治疗组可提高患者血红蛋白值，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）值治疗前、治疗后2、4、6、8周比较，差异无统计学意义（P>0.05）。天门冬氨酸氨基转移酶（AST）值治疗前、治疗后2、4、6、8周比较，差异无统计学意义（P>0.05）。两组患者尿素氮（BUN）值治疗前、治疗后2周比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后4、6、8周，组间比较差异有统计学意义（P < 0.01）。两组患者肌酐（Cr）值治疗前、治疗后2周比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后4、6、8周，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 6。

7.3 生活质量改善情况 7.3.1 KPS评分比较

两组患者治疗前、治疗后2、4周，KPS评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗6、8周后，两组KPS评分比较，治疗组患者明显升高，组间比较差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 7。

7.3.2 排尿情况

治疗前、治疗后2周，两组最大尿流率比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后4、6、8周，治疗组可增大患者最大尿流率，与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.01）。见表 8。

7.3.3 中医临床症状评分比较

治疗前、治疗后2、4周，两组中医临床症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后6、8周，与对照组比较，治疗组患者中医临床症状评分降低明显，差异有统计学意义（P < 0.01）。治疗后8周对照组中医临床症状改善有效率为15.52%，治疗组为65.52%，两组比较差异具有统计学意义（P < 0.05）。见表 9-10。

7.3.4 IPSS比较

治疗前、治疗后2、4周，两组患者IPSS比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后6、8周，治疗组IPSS评分降低，与对照组比较差异有统计学意义（P < 0.01）。治疗后8周，对照组IPSS改善有效率为24.14%，治疗组为62.07%，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 11-12。

8 讨论

目前，因中国前列腺癌的检出存在明显地域差异，晚期转移性前列腺癌患者在整个患者人群中所占比重较大，且患者在接受治疗后的一段时间内会产生药物抵抗而转为CRPC，西医学治疗由于肿瘤生物学的高度异质性，不同CRPC患者间对抗雄激素药物、细胞毒性药物及其他靶向药物治疗的反应存在显著差异^[12]。因此，中医药在前列腺癌综合治疗的各个阶段得到不同程度的应用^[13]，尤其是CRPC治疗阶段中医药发挥增效减毒、改善临床症状、提高生活质量等方面的优势^[14]。

在前列腺癌的中医辨治中，贾英杰教授提出的“黜浊培本”可分为两方面，“黜浊”包括清利湿热、分消走泄、降浊行瘀；"培本"包括健脾升清、补益脾肾、温补肾阳，治疗过程中应两者兼顾，分清缓急轻重，结合自身CPRC的临床治疗经验，分析本病的中医病机和证型，创立“健脾利湿化瘀方”，由黄芪、刺五加、大黄、姜黄、王不留行、车前草、白英等中药组成。方中黄芪、刺五加具扶正健脾、温补脾肾之功，姜黄、大黄、王不留行具行气活血、化瘀散结之功，车前草利湿泄浊，白英清热解毒，全方健脾培本、黜浊化瘀，体现攻补兼施，治取中州的理念。贾英杰教授临证辨治前列腺癌多用清补之品配伍解毒抗癌之品，如黄芪、白英等，不用峻烈攻伐之品，并较重顾护胃气、疏调气机，给邪以出路，使体内壅滞之湿浊、邪热、瘀毒由前后两阴分消走泄，邪去积自消、邪去正自安^[15]。现代药理研究表明，黄芪抗肿瘤机制包括免疫调节作用、抑制肿瘤细胞增长、促进肿瘤细胞凋亡、影响组织代谢等^[16]；刺五加的水提物能够促进肿瘤细胞凋亡，延缓细胞癌变^[17]；姜黄的主要成分姜黄素具有明确的抗肿瘤作用，其可诱导肿瘤细胞凋亡，抗肿瘤侵袭及转移，逆转肿瘤细胞耐药性及增加化疗敏感性^[18]；白英的抗肿瘤主要有效成分可抑制肿瘤细胞生长，诱导细胞凋亡^[19]。全方充分展现出中医特色，使其通过调节机体整体生理功能而达到脏腑协调、阴阳和谐，进而发挥抗肿瘤治疗作用的科学指导思想。贾教授亦提出临证在“健脾利湿化瘀方”的基础上，结合虚、浊、毒、瘀主次矛盾变化随症加减。若尿等待、排尿不畅者加石韦、萹蓄，下焦气化不利者，在石韦、萹蓄基础上加柴胡为引经药，或以柴胡易黄芪。

通过本临床研究结果也证实“健脾利湿化瘀方”联合常规西医治疗，能够协同降低tPSA、fPSA，改善患者IPSS、中医临床症状、最大尿流率等，尤其是在提高患者生活质量方面彰显优势。西医学目前对于治疗过程药物的疗效评估，主要涉及患者生存质量、肿瘤特异性病死率等指标，但最重要的仍是总生存期^[20]。在后续的研究中，应进一步从总生存期、疾病控制率等方面进行生存评价，为中药复方的临床应用提供更强的说服力。