病毒性心肌炎（VMC）是一种由嗜心肌病毒感染引起的心肌非特异性间质性炎症，在病毒流行感染期约有5%的患者发生心肌炎，是年轻患者发生心力衰竭和猝死的主要原因^[1-2]。由于其发病机制尚不明确，现在仍然缺乏针对性的治疗方法，西医常规的治疗方案包括一般治疗、抗病毒治疗、保护心肌治疗和对症治疗等，其治疗效果并不理想，存在治疗时间长、易反复等诸多问题。

中医药在治疗VMC方面有一定的优势^[3-4]，临床研究不断增多。前期研究发现中医药研究存在结局指标报告的不规范、不一致、发表偏倚等问题^[5]，中医药治疗VMC结局指标的情况如何，还缺乏相关的研究分析。本研究通过对中医药治疗VMC的国内外相关研究进行抽样分析，系统收集研究中采用的结局指标并分析存在的问题，以期为构建中医药VMC核心指标集奠定基础。

1 资料与方法 1.1 研究类型

随机对照试验（RCT）。

1.2 研究对象

RCT受试者诊断为病毒性心肌炎。

1.3 干预措施

试验组：中药相关疗法，包括中药方剂、中成药等；对照组：干预措施不限。

1.4 结局指标

不作限制。

1.5 排除标准

合并其他疾病的研究；重复发表的研究；会议论文；学位论文；干预措施以针刺、推拿、穴位敷贴等疗法的研究。

1.6 文献检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库（WanFang Data）、中国生物医学文献数据库（SinoMed）、维普数据库（VIP）、PubMed、The Cochrane Library和EMbase数据库，同时追踪已检出文献的参考文献，以提高查全率。检索时限为2018年1月1日—12月31日。中文检索词为“病毒性心肌炎”“随机对照试验”；英文检索词为“Viral myocarditis”“Randomized controlled trial”。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，各部分用“OR”连接，各部分之间用“AND”连接。

1.7 文献筛选与资料提取

将检索得到的研究题录导入NoteExpress 3.2.0文献管理软件。运用NoteExpress自动查重功能并结合手工进行查重，通过阅读标题和摘要，排除明显不符合纳入标准的研究，余下研究阅读全文后进行判断。设计Excel表格进行资料提取，提取内容包括：1）纳入研究的基本信息，包括标题、第一作者、发表杂志、作者单位等。2）研究对象的基线特征，包括人口学特征，如试验组与对照组参与研究的例数、年龄、性别等，以及临床特征如病程、中医证候等。3）干预措施，包括用药的名称、剂量、疗程等。两位评价员独自筛选和提取相应信息，并将结果进行交叉核对，如有分歧通过讨论或请第三方协助解决。

1.8 统计分析

使用Excel 2010建立文献数据库，运用SPSS 23.0软件进行统计分析，计数资料采用频数（%）表示。对纳入研究的指标使用次数、指标组合使用情况及指标测量时点进行频次统计。

2 结果 2.1 文献筛选流程及结果

初检共获得文献387篇，经过逐层筛选，最终纳入44个RCT^[6-49]。文献筛选流程及结果见图 1。

2.2 研究的基本特征

见表 1。

2.2.1 样本量

44个RCT研究共包含4 077例患者，其中试验组2 052例，对照组2 025例，单个研究的样本量从38到200不等，平均为93例。

2.2.2 病程

35个研究（79.55%）报告了病程，其中6个研究报告的病程未分试验组与对照组。

2.2.3 中医证型

8个研究（18.18%）报告了中医证型，可分为4类，分别为邪毒侵心、气阴两虚、热毒瘀血、心阳不振。

2.2.4 干预措施

干预措施分为汤剂和中成药。其中汤剂有22个研究（50%），汤剂联合中药注射剂和口服制剂各1个研究。中药注射剂11个研究（25%），口服制剂6个研究（13.64%），余下3个研究（6.82%）为注射剂联合口服制剂。

2.2.5 疗程

除了两个研究未报告具体疗程，余下42个研究（95.45%）均对试验疗程进行了描述。疗程跨度为1周到3个月，具体分布为：≤2周共13个研究（30.95%），2周~1个月共23个研究（52.27%），≥1个月共6个研究（14.29%）。

2.3 结局指标 2.3.1 指标域

纳入研究共采用66种结局指标，单个研究结局指标最少为1个，最多为16个，平均每个研究的结局指标数量为6个。以指标的功能属性为依据，将纳入研究的结局指标从中医症状/证候、症状体征、理化检查、远期预后、生活质量、经济学评估和安全性事件7个域进行归类。见图 2。

2.3.2 指标频次及联合使用情况

排名前15位的结局指标依次为临床疗效、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶（CK）、不良反应、心肌肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、心电图疗效、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、中医症状积分、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白细胞介素（IL）-6、左心室射血分数（LVEF）、IL-17。见表 2、3。

在指标选择时，52.27%的研究同时选择了临床疗效和CK-MB两个指标；27.27%的研究选择了临床疗效、CK-MB、LDH 3个指标；20.45%的研究同时选择临床疗效、CK-MB、LDH、CK 4个指标；9.09%的研究同时使用临床疗效、CK-MB、LDH、CK、不良反应5个指标；同时使用6个及以上结局指标的研究仅有3个。

2.3.3 指标测量时点

排除安全性事件指标域中不良反应与安全性分析两个结局指标，频次排列前5位的指标测量时间点如下：1）临床疗效：除去两个研究未报告临床疗效具体评价时点，余下37个研究报告的评价时点有9个，其中27.03%的研究测量时点在治疗2周后，21.62%的研究测量时点在治疗1个月后。2）CK-MB：25个研究的评价时点共9个，其中28%的研究测量时点在治疗1个月后，其次为治疗2周后（24%）。3）LDH：共8个测量时点，29.41%的研究在治疗2周后，其次为治疗4周后和治疗1个月后各占17.65%。4）CK：16个研究共报告7个测量时点，31.25%的研究测量时点在治疗2周后，其次为治疗1个月后（18.75%）。5）cTnⅠ：10个研究共报告6个测量时点，占比最多的为治疗2周后（40%）。见表 4。

3 讨论

通过对2018年VMC的RCT结局指标进行梳理可以发现，VMC文献存在结局指标差异大、不规范、缺少中医特色指标等问题，这与已发表的中药治疗稳定性心绞痛临床试验结局指标文献研究^[50]的结果类似。

从结果部分可知，纳入44篇VMC研究的结局指标数量共66种，单个研究指标的选择有1~16个不等，排序前5位的结局指标测量时点有6~9个不等，两个指标同时组合使用最多的也只有23篇（52.27%），这些数据真实反映了VMC临床研究的指标在数量选择、测量时点、组合选择方面均存在较大差异，指标的差异性使得数据合并分析存在问题，降低了临床研究的价值，也造成资源的浪费。从前期数据提取阶段发现，纳入研究报告最多的结局指标为临床疗效，共39篇（88.64%）研究报告，但临床疗效的判定标准不一致，存在较多自拟标准，指标的规范化研究需要进一步加强。在对结局指标频次排序中发现，使用频次靠前的15个指标中，中医特色指标只有中医症状积分，且仅有5篇研究（11.36%）报告，体现出中医药特色指标的缺乏。此外，指标也存在不实用的问题，从指标域图中可以发现，实验室的生物学指标应用较多，由于疾病和治疗的复杂性，干预和疗效的因果关联推断也非常复杂，纳入研究的多数生物学指标的临床意义并不明确，不能反映出治疗对于临床终点的疗效^[51]，相较于此，生活质量、远期预后等指标具有更加明确的临床意义，但纳入研究均未报告。

综上所述，VMC临床研究的结局指标存在差异性大、不规范、不实用、缺乏中医特色指标等问题。因此，建立VMC中医药核心指标集，是提升其临床研究质量的关键。

本研究也存在一定的局限性，只纳入2018年的VMC文献，且研究类型为RCT，样本的代表性有一定局限。下一步将扩大检索年限，纳入试验注册方案，开展问卷调查，按照核心指标集研制流程，开展相关研究。