慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以气道和肺实质慢性炎症引起的进行性气流受限为特征的疾病^[1]，它已成为21世纪的一个主要公共卫生问题。由于疾病频繁恶化和住院的风险增加，给患者和国家带来了巨大的经济负担^[2-3]。按照世界卫生组织和慢性阻塞性肺疾病全球倡议组织（GOLD）的建议，药物疗法和非药物疗法经常被用来治疗COPD^[4]。然而，这些疗法是否能抑制这种疾病的进展仍不清楚。因此，预防COPD发展的治疗方案是至关重要的。COPD属于中医“肺胀”的范畴^[5]，肺主气，主管全身之气与生成宗气。肺气虚可影响宗气生成，宗气减退是全身气虚的根本，可导致一身诸气均虚，故肺气虚日久，子病及母，可直接致脾气虚。脾气虚弱，谷气生成减少，影响宗气生成而致肺气虚，故肺虚、脾虚可相互影响，最终可致肺脾两虚证。在中国，许多传统的中药经常用于治疗COPD。多项临床试验^[6-8]表明，中医药对COPD患者具有改善症状、改善生命质量、改善肺功能的作用。中国的经典方剂六君子汤能治疗肺脾两虚证，特别是在稳定期肺脾两虚型COPD具有很好的优势^[9-11]。然而，这些试验的样本、用药频次、疗程不一，不利于当前的实践和指导制定新的治疗方案。因此，本研究就六君子汤加减治疗稳定期COPD肺脾两虚证的随机对照试验进行Meta分析，评价有效性及安全性，为临床提供参考依据。

1 资料与方法 1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库，搜集六君子汤加减治疗稳定期COPD肺脾两虚证的随机对照试验，时间限定为建库至2019年3月。中文检索词为COPD、慢阻肺、慢性阻塞性肺疾病、六君子汤。英文检索词为COPD、Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COAD、Chronic Obstructive Airway Disease、Chronic Obstructive Lung Disease、Airflow Obstruction，Chronic、Airflow Obstructions，Chronic、Chronic Airflow Obstructions、Chronic Airflow Obstruction、liujunzi tang。

1.2 纳入标准

1）研究类型：随机对照试验。2）研究对象：符合《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》^[12]的COPD诊断标准，COPD肺脾两虚证符合《中药新药临床研究指导原则》^[13]及《中医虚证辨证参考标准》^[14]。3）干预措施：对照组采用常规西医治疗方案，包括吸氧、茶碱制剂、糖皮质激素、支气管扩张剂、祛痰剂和抗生素等；试验组采用六君子汤加减+常规西医治疗方案。4）结局指标：①总有效率，参照《中药新药临床研究指导原则》^[13]标准；②肺功能，包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）、第一秒用力呼气量占所有呼气量的比例（FEV1/FVC）；③动脉血气分析，包括血氧饱和度（SaO₂）、动脉血二氧化碳分压（PaCO₂）、动脉血氧分压（PaO₂）；④中医症状积分，包括咳嗽、咳痰、气短、食少、腹胀；⑤运动耐力，采用6 min步行距离（6mWD）；⑥体重指数（BMI）；⑦呼吸困难量表（MMRC）。

1.3 排除标准

1）综述。2）重复发表的文献。3）动物实验。4）数据无法提取。5）干预合并措施其他疗法。

1.4 资料提取

文章数据由两名评作者独立使用EpiData 3.1进行录入。录入数据包括第一作者或信息提供者、出版日期、研究设计、样本量、干预方法、年龄、结局指标和疗程。

1.5 方法学质量评价

Cochrane系统评价手册推荐的风险偏倚工具进行方法学质量评价。主要条目有：1）随机化方案。2）分组隐匿。3）盲法。4）不完全数据报告。5）选择性结局报告。6）其他偏倚来源。

1.6 统计学分析

RevMan 5.3进行Meta分析。连续变量和二分类变量分别采用标准化均数差（SMD）和比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示。采用χ²检验进行异质性检验，当P > 0.1和I² < 50%时，研究之间没有统计学异质性，采用固定效应模型进行分析；若P < 0.1，I² > 50%，则采用随机效应模型进行分析。如果研究之间存在显着的临床异质性，不进行合并，采用描述性分析。

2 结果 2.1 文献检索结果

从相关数据库中获得文献261篇，Endnote去除重复文献90篇，然后阅读题目和摘要排除不相符文献篇，分别综述2篇、重复发表1篇、与主题不符合136篇、动物实验12篇；最后通过全文阅读，排除干预措施不符合2篇、研究对象不符合6篇、数据无法提取2篇，最终纳入文献10篇^{[9-11, 15-21]}。文献筛选流程图详见图 1。

2.2 纳入文献基本特征

纳入10篇文献^{[9-11, 15-21]}，共870例，其中试验组435例，对照组435例。样本量为60~112例。疗程为1周~3个月。对照组干预措施为常规西医治疗，试验组为六君子汤加减+常规西医治疗。见表 1。

2.3 方法学质量评价结果

纳入研究方法学质量评价结果。3项研究^{[9-10, 16]}采用了正确的随机方法，7项研究^{[11, 15, 17-21]}提及随机，但未明确何种随机方法。所有研究未报告分配隐匿。1项研究^[10]对研究者和研究对象实施了盲法，其余未报告盲法。所有研究数据完整，无其他偏倚来源。2项研究^{[17, 19]}数据完整性存在高风险偏倚。见图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 总有效率

9篇文献^{[9-11, 15-18, 20-21]}对总有效率进行了评价，无异质性（I²=0%，P=0.49），固定效应模型进行合并。结果提示与常规西药相比，六君子汤加减可提高稳定期COPD肺脾两虚证的总有效率[OR=3.10，95%CI（2.13，4.51），P < 0.000 01]，差异有统计学意义。见图 3。

2.4.2 肺功能

3篇文献^{[9-10, 19]}比较了治疗前后FVC，6篇文献^{[9-10, 16-18, 19, 21]}比较了治疗前后FEV1，5篇文献^{[9-10, 16, 18-19]}比较了治疗前后FEV1 /FVC。结果提示六君子汤加减能改善稳定期COPD肺脾两虚证的部分肺功能指标FEV1[SMD=0.73，95%CI（0.29，1.18），P=0.001]、FEV1 /FVC[SMD=0.75，95%CI（0.41，1.09），P < 0.000 1]；但FVC差异无统计学意义[SMD=0.28，95%CI（-0.24，0.81），P=0.27]。见表 2。

2.4.3 动脉血气分析

2篇文献^[9-10]比较了治疗前后动脉血气分析指标。结果提示六君子汤加减能改善稳定期COPD肺脾两虚证的部分动脉血气分析指标SaO₂ [SMD=0.94，95%CI（0.21，1.67），P=0.01]、PaCO₂ [SMD=-1.71，95%CI（-2.02，-1.40），P < 0.000 01]；但PaO₂，差异无统计学意义[SMD=2.71，95%CI（-0.44，5.86），P=0.09]。见表 2。

2.4.4 中医症状积分

3篇文献^{[10-11, 15]}比较了治疗前后咳嗽证候积分，3篇文献^{[10-11, 15]}比较了治疗前后咳痰证候积分，2篇文献^{[11, 15]}比较了治疗前后气短症状积分，2篇文献^{[11, 15]}比较了治疗前后食少症状积分，2篇文献^{[11, 15]}比较了治疗前后腹胀症状积分。结果提示六君子汤加减能改善稳定期COPD肺脾两虚证的中医症状积分，包括咳嗽[SMD=-1.16，95% CI（-1.76，-0.55），P=0.000 2]、咳痰[SMD=-0.80，95%CI（-1.48，-0.13），P=0.02]、气短[SMD=-0.43，95%CI（-0.71，-0.14），P=0.003]、食少[SMD=-1.00，95%CI（-1.30，-0.70），P < 0.000 01]、腹胀[SMD=-1.09，95%CI（-1.39，-0.79），P < 0.000 01]）。见表 2。

2.4.5 运动耐力

2篇文献^{[9, 21]}比较了治疗前后运动耐力的情况。结果提示六君子汤加减能提高稳定期COPD肺脾两虚证的运动耐力[SMD=0.94，95%CI（0.10，1.77），P=0.03]。见表 2。

2.4.6 BMI

3篇文献^{[11, 15, 20]}比较了治疗前后BMI的情况。结果提示两组差异无统计学意义[SMD=-0.41，95%CI（-1.37，0.55），P=0.41]。见表 2。

2.4.7 MMRC

3篇文献^{[11, 15, 20]}比较了治疗前后MMRC的情况。结果提示六君子汤加减能改善稳定期COPD肺脾两虚证的MMRC[SMD=-0.58，95%CI（-0.82，-0.34），P < 0.000 01]。见表 2。

2.4.8 不良反应

10篇文献^{[9-11, 15-21]}中未出现严重不良反应；1篇文献^[9]提及试验组1例腹胀，2例皮疹，1例氨基转移酶升高；对照组1例胃部不适，2例头晕，2例腹胀；对症处理后没有影响正常治疗。

3 讨论

本次Meta分析纳入文献为六君子汤加减+常规西医治疗对比常规西医治疗COPD稳定期肺脾两虚证随机对照试验。纳入文献患者的临床证候均为肺脾两虚证。本方以《医学正传》中的六君子汤为主，在《太平惠民和剂局方》中四君子汤的基础上加半夏、陈皮组成。其主要成分为党参、白术、茯苓、炙甘草、陈皮、半夏，具有益气健脾、燥湿化痰的作用。现代药理学证实党参能增强机体免疫力提高机体的抗应激和抗缺氧作用^[22]。白术通过刺激机体的免疫系统，而起到抵抗疾病的作用^[23]。茯苓能增强肿瘤坏死因子和自然杀伤细胞的活性，提高细胞免疫功能，且具有抑制慢性炎症的作用^[24]。甘草具有抗过敏之效，保护发炎的气管黏膜等作用^[25]。半夏中的总生物碱可以起到抵抗炎症的作用^[26]。陈皮有扩张支气管及止咳平喘的作用，同时能促进消化酶的分泌，缓解胃肠内积气，调节胃肠功能，增强食欲^[27]；此外，陈皮提取物具有增强机体免疫，抗疲劳和对抗老化的作用^[28-29]。因此，从六君子汤的主要成分进行的现代药理学分析结果进行推断，纳入的10篇文献的结果可信度较好。

在较长时间里，戒烟可以降低COPD病死率和FEV1下降率，是唯一影响COPD发展的方法。然而，对COPD的药物治疗在过去10年中有了很大的改进。吸入性糖皮质激素、吸入皮质类固醇激素、长效β受体激动剂、短效β受体激动剂、长效抗胆碱能、毒蕈碱类拮抗剂的利用使这些患者的预后比以前有了显著的改善。近年来，中医药治疗COPD的研究不断涌现，为这一问题提供了新的方案。本研究综合了六君子汤加减治疗COPD的最新证据。与传统西药治疗相比，六君子汤加减+常规西医可提高COPD的治疗效果，改善预后。

COPD的患者可能会出现咳嗽、呼吸困难、胸闷的症状^[30-33]。慢性咳嗽、痰等的产生和FEV1已被证明与COPD频繁加重和住院的风险增加独立相关^[34-35]。FEV1、FVC及FEV1/FVC是评价肺功能的重要指标。FEV1下降说明患者肺功能不佳；FEV1上升说明COPD肺功能有所改善；但单纯评价FEV1不能准确地评价患者肺部舒张后的反应。因此，采用FEV1、FVC及FEV1 /FVC更为准确的进行肺功能评价。本研究显示与单纯西医治疗相比，六君子汤加减+常规西医治疗改善COPD稳定期肺脾两虚证的肺功能指标，这与Tao等^[9]研究结果一致。另外，患者咳嗽、咳痰、气短等中医证候积分明显得到了改善。此外，呼吸困难是患者COPD的症状之一，本次Meta分析评价了患者的呼吸困难指数，结果提示六君子汤加减+常规西医治疗能改善COPD的呼吸困难指数。六君子汤加减+常规西医治疗对肺功能的改善具有积极的意义和应用前景。同时，对运动耐力也有较好的促进作用。

Tao等^[9]报告了不良反应，试验组1例腹胀，2例皮疹，1例氨基转移酶升高；对照组1例胃部不适，2例头晕，2例腹胀，对症处理后没有影响正常治疗；在这些试验中没有发生明显的不良事件。然而，由于符合条件的试验提供证据有限，不能从本次研究中确定具体的安全性结论，为了正确评估六君子汤的安全性，需要进行大规模的长期随访临床试验。

本研究存在一定局限性。首先，纳入文献方法学存在不同程度的偏倚，随机、分配隐匿及盲法不完善。部分研究样本量小，可能存在假阳性。同时，每个研究疗程不统一，随访时间短，不足以判断药物的远期疗效及安全性。其次，英文期刊上发表的六君子汤治疗COPD的相关文章较少，本研究仅检索到1篇，对在中国以外地区的评价有限，影响了六君子汤治疗COPD的外部有效性。