失眠，主要体现在入睡时间长及维持睡眠障碍等方面，主要表现包括入睡困难、早醒、总体睡眠时间减少，或睡眠质量下降，并伴有疲劳、注意力缺陷和情绪不稳定等日间功能障碍^[1]。失眠患者大多伴有焦虑状态，严重影响日常生活和心理健康。目前，西医多使用苯二氮类药物和抗焦虑、抗抑郁药物治疗失眠，虽起效快，但不良反应多，停药易复发，同时还易出现耐药性、戒断综合征等。中医药治疗失眠疗效确切，不良反应小，但起效较慢^[2]，基于此，笔者采用健脾清胃化痰法治疗痰热内扰型失眠。研究显示，血清5-羟色胺（5-HT）和维生素D在睡眠调节中有重要作用^[3]，故本研究观察血清5-HT、25-羟维生素D₃[25（OH）D₃]水平变化，探讨健脾清胃化痰法治疗痰热内扰型失眠的临床疗效及安全性，研究过程总结如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2018年10月—2020年5月于河北中医学院第一附属医院失眠门诊治疗的114例证属痰热内扰型的焦虑性失眠患者，其中男54例，女60例，按随机数字表法随机分为3组。西药组38例中，男18例，女20例；年龄25~71岁，平均（45.75±10.23）岁；病程5~50个月，平均（13.65±5.89）个月。中药组38例中，男19例，女19例；年龄23~70岁，平均（46.14±11.12）岁；病程3~60个月，平均（12.45±7.32）个月。联合组38例中，男17例，女21例；年龄24~73岁，平均（43.9±12.5）岁；病程3~57个月，平均（15.42±4.54）个月。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

西医诊断标准参照《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版（CCMD-3）^[4]中符合非器质性睡眠障碍的诊断标准：1）以失眠为主要临床表现，包括入睡困难，做梦多，睡眠浅而易醒，醒后不能再睡，可伴有白天困倦、乏力，头痛头昏，心悸健忘，心烦焦虑，心神不宁等症状。2）上述失眠症状每周至少发生3次，并连续发生30 d以上或间断失眠超过3个月。3）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14分。4）失眠影响日间工作和学习活动，甚至妨碍社会功能。5）并非任何1种躯体疾病或精神疾病。6）近1个月未发生未解决的重大生活事件和心理冲突（除去对睡眠的恐惧）。

1.2.2 中医诊断标准

中医诊断标准参照《中医病证诊断疗效标准》^[5]中不寐的诊断标准制定。中医辨证符合痰热内扰型不寐：主要表现为入睡困难，易醒，醒后难以入睡，伴心烦胸闷，口干口苦，头晕，头身困重，脘腹痞满，舌质偏红，苔黄腻，脉滑数。

1.3 纳入标准

1）符合上述西医诊断标准、中医诊断标准及辨证标准。2）年龄18~74岁。3）病程＞3个月。4）汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分≥14分，并且＜29分。5）患者自愿加入本次研究，对本次临床试验的治疗方法及风险知情同意，签署知情同意书，并且经河北省中医院伦理委员会批准。

1.4 排除标准

1）年龄＜18岁或＞74岁者。2）14 d内使用过治疗失眠、焦虑、抑郁等抗精神病药物者。3）合并循环系统、呼吸系统、神经系统、消化系统、造血系统等严重原发性疾病者。4）妊娠或哺乳期妇女。5）过敏体质或对治疗药物过敏者。

2 治疗与观察指标 2.1 治疗方法

西药组，睡前口服右佐匹克隆片（江苏天士力帝益药业有限公司，国药准字H20070069），每次2 mg，每日1次；中药组口服基于健脾清胃化痰法拟定的中药免煎颗粒（茯苓15 g，茯神15 g，陈皮9 g，白术9 g，清半夏6 g，竹茹12 g，枳实9 g，石菖蒲9 g，远志9 g，木香6 g，合欢花9 g，龙骨30 g，牡蛎30 g，珍珠母30 g，酸枣仁15 g），1剂/d，早晚饭后1 h冲服；联合组同时服用基于健脾清胃化痰法拟定的免煎颗粒和右佐匹克隆片，用法同西药组和中药组。疗程为4周。3组患者在服药期间禁止饮酒、浓茶、咖啡，忌生冷、辛辣油腻刺激性食物，规律睡眠。在整个治疗过程中无脱落病例。

2.2 观察指标

1）睡眠质量采用匹兹堡睡眠质量指数评定量表（PSQI）进行评价，分别于治疗前，治疗2、4周后进行评价，分值越低提示睡眠质量越高^[5]。2）治疗前，治疗2、4周后观察HAMA评分。3）治疗前，治疗2、4周后记录睡眠潜伏期时间及睡眠维持时间。4）血清5-HT、25（OH）D₃水平：于检测当天采集患者空腹静脉血，离心机获取血清，采用酶联免疫吸附法（ELISA法）由专业人员严格按照试剂盒说明书检测。5）治疗4周后观察不良反应。6）停药后4周记录睡眠潜伏期时间及睡眠维持时间。

2.3 疗效评定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》^[6]标准制定：1）治愈：睡眠时间恢复正常或夜间睡眠时间在6 h以上，睡眠深沉，醒后精神充沛。2）显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3 h以上，睡眠深度增加。3）有效：失眠症状稍减轻，睡眠时间较前增加不足3 h。4）无效：失眠症状在治疗后无改善或加重。总有效率=[（治愈例数+显效例数+有效例数）]/总例数×100%。

2.4 统计学方法

应用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，3组间比较采用单因素方差分析，重复测量资料采用重复测量方差分析；计数资料采用构成比和率表示，组间比较用χ²检验，P < 0.05表示差异有统计学意义。

3 结果 3.1 3组患者临床疗效情况比较

经4周治疗后，西药组总有效率为81.58%，中药组总有效率为84.21%，联合组总有效率94.74%，联合组与中药组、西药组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

3.2 3组患者PSQI评分变化

治疗前，3组患者PSQI评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周后，3组PSQI评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗4周后，3组PSQI评分与治疗前比较均显著下降（P < 0.05）。联合组治疗2、4周后PSQI评分均显著低于中药组和西药组（P < 0.05）。见表 2。

3.3 3组患者HAMA评分变化情况

3组患者治疗前HAMA评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周后，中药组、西药组HAMA评分与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；联合组HAMA评分与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗4周后，3组患者HAMA评分与治疗前比较均显著下降（P < 0.05）。联合组治疗2、4周后HAMA评分均显著低于中药组和西药组（P < 0.05）。见表 3。

3.4 睡眠潜伏期时间及睡眠维持时间变化

3组患者治疗前睡眠潜伏期时间和睡眠维持时间相比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周后，西药组和联合组睡眠潜伏时间与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05），中药组睡眠潜伏时间与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；3组睡眠维持时间与治疗前比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。治疗4周后，除西药组睡眠维持时间与治疗前比较无统计学差异（P > 0.05）外，3组睡眠潜伏时间和睡眠维持时间与治疗前比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。联合组治疗2、4周后睡眠潜伏时间及睡眠维持时间分别与西药组和中药组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。

3.5 血清5-HT、25（OH）D₃水平变化

治疗前，3组患者血清5-HT、25（OH）D₃水平对比，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗2周后，中药组和西药组血清5-HT、25（OH）D₃水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；联合组与治疗前比较，差异有统计学意义（P < 0.05）。治疗4周后，3组血清5-HT、25（OH）D₃水平与治疗前比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。治疗2、4周后，联合组血清5-HT、25（OH）D₃水平高于西药组及中药组（P < 0.05）。见表 5。

3.6 不良反应

通过对3组患者治疗前后的观察发现，肝功能、肾功能、血常规等安全性指标均未见明显异常。3组患者治疗后出现的不良反应见表 6。

3.7 停药后4周观察3组患者睡眠潜伏期时间及睡眠维持时间情况

停药后4周，3组患者睡眠潜伏期时间较前比较，均有所缩短，睡眠维持时间均增加；联合组分别与中药组和西药组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 7。

4 讨论

失眠在西医归属于睡眠医学，近年来已经发展成为高血压病、脑梗死、心肌梗死等疾病的重要危险因素^[7]。1项报告指出，全世界约有1/3的人有失眠症状，并伴有日间功能障碍，其中约50%的患者为慢性病程^[8]，因此，采取有效方法改善患者睡眠情况具有非常重要的临床意义。失眠的发生机制复杂多样，临床上比较认可的是过度觉醒假说和3P假说（易感因素、促发因素、维持因素），主要表现为中枢神经系统的兴奋和抑制功能失调。目前，失眠的治疗，《中国失眠症诊断和治疗指南》^[9]推荐心理治疗和药物治疗，其中心理治疗包括认知治疗、睡眠限制、刺激控制、松弛疗法、音乐疗法和催眠疗法，但由于认知行为疗法治疗主观性比较大，价格昂贵且疗程比较长，故临床很少单独使用，多在此基础上给予镇静催眠药，临床多采用苯二氮类、非苯二氮类、抗焦虑和抗抑郁药物进行治疗^[10]。右佐匹克隆是一种短效的非苯二氮类药物（NBZDs），它可以有效结合γ-氨基丁酸（GABA）A受体，促进氯离子内流，从而抑制兴奋中枢，产生镇静催眠的作用^[11]，与传统的苯二氮类药物相比，右佐匹克隆起效快，半衰期短，疗效佳且成瘾性更小，安全性更高，且有一定的抗焦虑、抑郁作用^[12]。5-HT是一种单胺类神经递质，其主要通过受体发挥作用，5-HT受体激动剂能够增加觉醒，降低快速眼动和非快速眼动睡眠，同时，5-HT受体拮抗剂可以增加非快速眼动睡眠，降低快速眼动睡眠，明显抑制觉醒。研究表明^[13]，5-HT对慢波睡眠的发生和维持起着重要作用，主要参与睡眠觉醒周期调节和情绪调控，是公认的“致眠因子”。脑内维生素D受体分布在下丘脑、中脑中央灰质、中缝核、黑质、脑桥网状核区域，这些脑区被认为与睡眠有关。维生素D在人体内主要以25（OH）D₃的形式存在，与睡眠节律关系密切，研究发现维生素D缺乏与睡眠持续时间短有关^[14]。基于此，采用中西医结合的方法治疗焦虑性失眠，观察其临床疗效及对5-HT和25（OH）D₃的影响。

失眠，中医亦称“不寐”，在《黄帝内经》称之为“不得卧”“目不瞑”，是以经常不能获得正常睡眠为特征的一类病症，表现为持续的、严重的睡眠困难，可伴有头昏头痛、心悸健忘、心烦、焦虑、神疲等症状。中医认为，失眠的发生与饮食不节、情志不畅、劳逸过度相关。《医宗必读》中记载：“不寐之故……一曰胃不和。”脾胃居中焦，为人体气机升降之枢纽，若暴饮暴食，宿食停滞，脾胃升降失调，气机逆乱，导致“阳明逆不得从其道”，脾胃受损，酿生痰热，痰热上绕，胃气失和而不寐。再者，《类证治裁》云“由思虑伤脾，脾血亏虚，经年不寐”。脾藏意，若情志不畅，忧思过度，脾气郁结，导致脾胃运化失职，营血亏虚，不能上奉于心，而致心神不安。此外，《太平圣惠方》曰：“胃气亏乏，不思饮食，四肢少力，心神烦闷，不得睡卧。”脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃素虚或久劳逸过度伤及脾胃，脾虚不运，痰浊内生，日久蕴生痰热，痰火扰乱心神，则见夜不能寐。

基于此，采用健脾清胃化痰法治疗失眠，方中茯苓、白术健脾益气，宁心安神，半夏、陈皮燥湿化痰，理气和胃，以上4药合用，健脾清胃以化痰湿，为君药；茯神健脾宁心，竹茹清胆和胃，远志、石菖蒲化痰开窍宁神，木香、枳实理气醒脾消痰，脾气得健，痰气得消，共为臣药；合欢花解郁安神，酸枣仁养心安神，龙骨、牡蛎、珍珠母镇心安神，共起佐使作用。诸药合用，脾气健运，痰湿得化，共奏安神之效。现代药理学发现，半夏总生物碱和钩藤总生物碱联合使用具有抗惊厥作用^[15]；酸枣仁和合欢花具有抗焦虑催眠作用，酸枣仁中的黄酮类成分能够调节5-HT1A受体，从而发挥其抗焦虑及镇静催眠作用^[16]，合欢花活性成分合欢花总黄酮具有抗焦虑作用^[17]，槲皮苷、槲皮素等有镇静催眠的效果^[18]；茯苓提取物具有明显镇静催眠的作用，还具有一定的抗抑郁作用^[19]；石菖蒲、远志有协同催眠作用，起镇静抗惊厥作用^[20]；牡蛎与龙骨相配伍，可增强镇静作用，龙骨和牡蛎粉末也有抑制惊厥反应的作用^[21]。

本研究结果显示，基于健脾清胃化痰法所用的中药免煎颗粒联合右佐匹克隆片治疗焦虑性失眠，临床疗效确切。经治疗后，联合组PSQI评分和HAMA评分均显著降低，优于西药组和中药组；联合组睡眠潜伏期时间加快，睡眠维持时间延长，且优于西药组和中药组；3组患者治疗前血清5-HT、25（OH）D₃水平相近，治疗4周后，血清5-HT、25（OH）D₃水平均提高，且联合组显著高于西药组及中药组（P < 0.05）；3组患者不良反应均较轻微，未经干预均自行缓解，且联合组不良反应发生率显著低于西药组和中药组；停药后4周，3组失眠症状均未反弹，且联合组睡眠潜伏期时间和睡眠维持时间均优于西药组和中药组。

综上所述，健脾清胃化痰法联合右佐匹克隆片治疗焦虑性失眠疗效明确，能够提高患者血清5-HT、25（OH）D₃水平，显著改善患者睡眠质量和焦虑症状，有更好的安全性，且远期疗效良好。根据笔者团队的临床经验，右佐匹克隆及中药治疗失眠，疗效持续3个月无严重不良反应，停药后无反弹。但由于本研究观察时间较短，病例数量有限，未能观察更远期的疗效；同时，本研究缺乏客观性指标以佐证本研究结果。因此，健脾清胃化痰法联合右佐匹克隆片治疗焦虑性失眠的临床疗效有待进一步观察研究。