更年期是每个女性必经的生理阶段, 该阶段部分女性记忆能力明显减退, 临床研究数据表明约58.9 %的更年期女性存在记忆能力的减退, 患有更年期综合征的女性多伴有前瞻记忆的明显减退^[1]。人的记忆能力与年龄密切相关, 随着年龄的增长多伴随着记忆能力的减退, 由于雌激素对女性认知功能具有多重保护, 因此女性绝经后, 体内雌激素水平急剧下降, 会进一步加重记忆力的减退^[2]。记忆力下降是认知功能下降的主要表现, 流行病学研究发现阿尔茨海默症(AD)女性患者数量是男性的2倍以上^[3], 且其发生与绝经后雌激素水平下降相关。因此对更年期记忆能力下降的患者需引起足够的重视并给与积极治疗与评估, 以期能够降低AD的发病。

本研究在调更汤前期治疗更年期综合征的基础上^[4-5], 旨在进一步观察该方对更年期女性记忆能力的改善情况, 以期为临床治疗提供依据。

1 研究方法 1.1 伦理要求

本研究在正式入组前, 已经通过了上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会的伦理审查, 伦理批件号:2019LCSY014。

1.2 诊断标准

1) 参照罗颂平主编的《中医妇科学》中"绝经前后诸证"中妇女在绝经前后出现烘热汗出, 烦躁易怒, 头晕心慌, 健忘等绝经有关的症状。2)参照第五版《中医内科学》中关于健忘的诊断:记忆力减退, 遇事善忘。3)符合肝肾不足型绝经前后诸证的证候标准。

1.3 纳入标准

1) 年龄在40~60岁的更年期女性。2)绝经1年以上。3)以记忆力下降为主诉, 可伴有烘热汗出, 心慌失眠等绝经前后症状。4)血清卵泡刺激素(FSH) > 40 U/L。5)改良KI评分 > 15分。6)修订韦氏记忆量表记忆商 < 100分。

1.4 排除标准

1) 因双侧卵巢切除而绝经的患者。2)因放化疗而绝经的患者。3)合并有心脑血管、乳腺、生殖系统、肝肾系统严重疾病及恶性肿瘤患者。4)对本研究药物过敏的患者。5)文盲或对记忆量表调查不配合的患者。6)不签署知情同意书的患者。

1.5 研究设计及样本量估算

本研究采用随机开放的临床研究方法, 80个随机号由SPSS 23.0统计软件自动生成, 随机分为治疗组和对照组, 患者按照入组顺序, 由研究医生根据随机号码中治疗组与对照组出现的先后顺序入组患者。根据文献报道中药复方治疗记忆力减退的临床疗效^[6], 本研究, 采用PASS 11.0统计软件进行估算, 每组最少病例数35例, 考虑到15%的脱落率, 最终确定每组纳入病例数为40例, 两组共计纳入80例患者。

1.6 治疗方案 1.6.1 治疗组

给予中药调更汤。组成:知母9 g, 黄柏9 g, 柴胡9 g, 白芍10 g, 生地黄15 g, 仙灵脾15 g, 巴戟天9 g, 生龙骨30 g, 生牡蛎30 g, 夜交藤30 g。每日1剂, 由龙华医院中药房代煎, 每天服用2次, 每次150 mL, 饭后1 h后服用。治疗疗程为12周。

1.6.2 对照组

给予雌孕激素人工周期治疗。每天服用补佳乐1 mg(1粒), 连续服用21 d, 服用至第12天时, 每天加服益玛欣200 mg(4粒), 服用至第21天时停药。待月经的第5天起, 再次按上述方法服用下1个周期用药, 共连续服用3个周期。

1.7 观察指标

1) 一般资料。包含患者年龄、教育程度等一般资料。2)改良KI评分表评估。治疗前后各评估1次。3)记忆商数(MQ)的评估。采用修订版韦氏记忆量表(WMS)评估治疗前后患者MQ的变化, 治疗前后分别应用甲乙两套量表进行评估。4)实验室指标。患者治疗前后进行FSH、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)等性激素指标的检测, 进行子宫附件B超的辅助检查。

1.8 不良事件的记录

详细记录本研究发生的不良事件。

1.9 统计分析

应用SPSS 23.0统计软件进行统计分析。所有统计学检验均采用双侧检验, P < 0.05为差异有统计学意义。计量资料以均数±标准差(x±s)表示, 符合正态分布, 组内治疗前后比较采用配对t检验, 组间比较采用两独立样本t检验, 不符合正态分布的, 采用秩和检验进行分析。计数资料采用构成比表示, 组间比较采用χ²检验。

2 研究结果 2.1 患者筛选入组情况

本研究共入组80例患者, 均来源于2019年2月-2020年9月间就诊于上海中医药大学附属龙华医院妇科门诊的更年期综合征患者。治疗组及对照组各入组40例。研究过程中治疗组因新型冠状病毒肺炎疫情未能坚持治疗导致脱落2例; 对照组因新型冠状病毒肺炎疫情未能坚持治疗导致脱落2例, 服用激素治疗过程中有少量阴道出血脱落1例。患者年龄最小41岁, 年龄最大55岁。均为绝经1年以上的女性。详见表 1、表 2。

2.2 两组改良KI量表评分比较

改良KI量表总评分, 治疗组治疗前后比较差异有统计学意义(P < 0.01);对照组治疗前后比较差异有统计学意义(P < 0.01);治疗后两组组间比较, 差异无统计学意义(P>0.05)。见表 3。

2.3 两组WMS评估MQ改善情况比较

与同组治疗前相比, 治疗组及对照组均较治疗前记忆商评分明显升高, 差异具有统计学意义(P < 0.01);与对照组治疗后比较, 治疗组记忆商评分明显升高, 差异具有统计学意义(P < 0.01)。见表 4。

2.4 两组WMS各项评分情况比较

与对照组治疗后相比, 治疗组在倒序、再生、理解记忆、WMS量表总分方面较对照组明显改善, 差异具有统计学意义(P < 0.05)。见表 5。

2.5 血清性激素比较

两组治疗前FSH、LH及E2水平比较, 差异无统计学意义(P>0.05);治疗组治疗前及治疗后比较差异有统计学意义(P < 0.05)。治疗后对照组E2水平较对照组升高, 差异有统计学意义(P < 0.01);LH较治疗组降低, 差异有统计学意义(P < 0.01)。见表 6。

2.6 不良事件记录

治疗组发生2例不良事件, 1例为腹泻, 可能与药物有关; 1例为上呼吸道感染, 与药物无关。对照组发生2例不良事件, 1例为颈肩部不适, 与药物无关; 1例为乳房胀, 停药后消失, 可能与药物有关。

3 讨论

记忆力减退是认知功能障碍的主要表现, 多为阿尔茨海默症的早期症状。根据其严重程度可归属到中医学"健忘""痴呆"等疾病范畴。《灵枢·海论》指出:"髓海不足, 则脑转耳鸣, 胫酸眩冒, 目无所见, 懈怠安卧。"《内经精义》指出:"事物之所以不忘, 赖此记性, 记在何处, 则在肾精。益肾生精, 化为髓而藏于脑中。"本病的主要病机为肾精亏虚, 因肾藏精, 肝藏血, 肝肾同源, 因此肾精不足, 多致肝血不足, 脑不得滋养, 因此肝肾不足是本病发生的主要原因。

有研究表明, 雌激素具有保护脑神经元、对抗氧化应激、改善糖、脂代谢, 增加脑血流量等积极的认知功能保护作用^[3]。因此绝经后雌激素水平的下降, 会损伤女性的认知功能, 导致记忆能力减退。中国2018版《中国绝经管理与绝经激素治疗指南》中明确指出, 在绝经期或绝经早期雌激素水平下降阶段开始应用雌激素, 对女性的认知功能具有保护作用^[7]。但由于雌激素诱发子宫内膜癌、乳腺癌等不良反应, 国人对于性激素的应用仍存在较多顾虑。由于中医药治疗更年期综合征的确切疗效, 越来越多的更年期综合征患者愿意使用中医药治疗。

调更汤是上海市妇科名家孙卓君教授治疗女性更年期综合征的经验效方, 本方从更年期肝肾不足角度立论, 运用调补肝肾法治疗更年期综合征, 可改善更年期女性潮热汗出、心烦失眠、健忘等症状^[5]。其治疗效果与雌激素治疗效果相当。基础研究证实, 调更汤可以减少下丘脑神经元细胞的凋亡, 对中枢神经具有保护作用^[8-9]。本次研究侧重于观察调更汤对绝经后更年期女性的记忆能力改善情况。

本研究所采用的WMS, 是在国际上公认的韦氏记忆量表基础上, 由湖南医科大学研究人员根据中国国情重新修订而成, 该量表由个人经历的记忆检测、定向记忆检测、数字顺序的记忆测验、图片记忆检测、再认记忆检测、再生记忆检测、联想记忆检测、触觉记忆检测、理解记忆检测、背数记忆检测共10个部分组成。通过测定, 得出每部分的粗分, 按照操作手册换算成量表分, 再由总量表分换算成MQ。MQ越高, 代表记忆能力越好, MQ越低, 代表记忆能力越差。WMS是临床常用的成套记忆测量量表, 具有良好的信度和效度, 对测定记忆能力的损伤非常敏感^[10-11]。

调更汤由柴胡、白芍、知母、黄柏、巴戟天、仙灵脾、生龙骨、生牡蛎、首乌藤等方药组成, 具有调补肝肾、安神定志之功效。现代研究发现柴胡加桂枝龙骨牡蛎汤对AD模型小鼠的认知功能具有明显的保护作用, 可明显改善AD模型小鼠的记忆功能^[12]。方中柴胡, 疏肝养肝, 调畅情志, 现代药理研究认为, 单味柴胡, 具有提高小鼠学习记忆能力的作用, 其机制可能与提高脑组织的抗氧化能力有关^[13]。白芍具有养血、疏肝、敛汗之功效, 现代研究发现, 白芍有效成分芍药苷和芍药内酯苷可改善AD模型小鼠的学习记忆功能, 可减少脑内淀粉样蛋白(Aβ)的沉积, 具有脑神经的保护作用^[14]。生龙骨安神定志, 生牡蛎镇惊安神, 两者合用可安神定志, 再结合首乌藤, 可改善患者的失眠、心烦状态。现代研究发现, 失眠可导致脑内Aβ蛋白沉积的增多, 因此改善睡眠, 可减少Aβ蛋白沉积, 改善记忆功能^[15]。方中知母与黄柏相须为用, 可增强滋阴降火之功效, 改善潮热症状。现代药理学研究表明, 知母具有抗氧化的作用^[16], 具有预防和改善AD模型小鼠记忆能力减退的作用^[17]。知母皂苷可显著改善由Aβ蛋白引起的老年大鼠学习记忆能力障碍, 并能减轻海马神经元的损伤^[18]。方中巴戟天、仙灵脾, 两味药均可入肝、肾经, 可调补肝肾。现代药理学研究认为巴戟天及仙灵脾具有类雌激素样作用, 巴戟天可提高自然衰老小鼠脑组织中单胺类神经递质的激素水平^[19], 改善小鼠的记忆能力^[20]; 仙灵脾主要活性成分为淫羊藿苷, 具有改善记忆的功能^[21], 对β淀粉样蛋白诱导的大鼠脑神经元细胞损伤具有保护作用, 对尚未出现记忆力减退的6月龄快速老化SAMP8小鼠预防性灌胃给药淫羊藿苷发现, 其可明显改善小鼠的学习记忆能力, 并可明显改善脑组织线粒体的氧化应激水平, 可能与其类雌激素样作用有关^[22]。

纵观全方, 通过对单味药的现代药理研究发现, 方中的各味组成中药都有改善记忆功能的作用, 改善记忆能力的机制主要通过氧化应激途径实现。本次研究侧重于观察调更汤对主诉记忆力明显下降的更年期女性记忆能力的改善情况, 通过治疗前后测定WMS发现, 调更汤可提高更年期女性患者的记忆商, 改善记忆能力。根据中医治未病思想, 更年期记忆能力的改善有望降低认知功能下降的发生, 从而降低AD的发病。