Wilson病也称肝豆状核变性(HLD)，是一种由基因异常导致的铜转运障碍疾病，可导致肝脏、肾脏、神经系统、血液系统等受损^[1]。目前治疗手段有限，尚不能完全治愈。笔者试从王新陆教授血浊理论探讨Wilson病的发病机制，以充分认识铜毒血浊的性质及致病特点，为临床辨治Wilson病提供新的思路和方法。

1 西医对Wilson病的认识

Wilson病是一种常染色体隐性遗传疾病，在世界范围内的患病率约为1例/30 000例活产^[2]，在中国汉族人群中，Wilson病的患病率大约是5.87/100 000^[3]。

Wilson病是一种铜转运障碍疾病，由P型铜转运ATP酶(ATP7B)基因突变所致^[4]，该基因位于人染色体13q14.3，主要在肝细胞内表达，负责胞内铜转运蛋白ATP7B的编码。ATP7B使铜原子与原铜蓝蛋白结合形成铜蓝蛋白，并介导多余的铜通过胞吐作用排入胆汁，最终以粪铜的形式排出体外^[5]。约50%的铜经胆汁排泄，剩余50%经其他胃肠道分泌物排泄，将铜排泄至胃肠道是调节铜稳态和防止铜中毒的主要途径。ATP7B功能缺陷引起的铜离子跨膜转运障碍使铜最先在肝细胞内蓄积，过量的铜与金属硫蛋白结合，均匀分布于细胞质中。当蓄积的铜超出金属硫蛋白的结合能力时，肝细胞中出现严重线粒体功能障碍，且脂质和DNA氧化损伤增强，蛋白质合成受到抑制，肝细胞开始出现凋亡或坏死^[6-7]，导致铜被释放入血。血清中游离铜浓度升高，随血液循环在肝外组织沉积，铜介导的氧化应激反应开始造成其他组织和器官(主要是中枢神经系统)的损伤^[8]，进而产生铜中毒的一系列症状。肝病、神经系统和精神症状是Wilson病的主要临床表现。

目前西医并没有完全治愈Wilson病的方法，患者往往需要终生服药。清除组织中已经沉积的铜并缓解其毒性和防止铜的再沉积是治疗Wilson病患者体内铜过载的两个主要治疗手段。临床上主要通过使用铜离子络合剂达到清除铜的目的，最常使用的口服药物是青霉胺。青霉胺可与铜螯合，使铜与蛋白质、肽类及细胞膜等和铜结合较弱的部位分离，并促使铜从尿液中排出。但部分具有神经系统症状的患者常不能耐受，会加重他们的神经系统症状，或引发新的神经系统症状^[9]，约30%的患者因此不能接受长期服药治疗。口服螯合剂和锌盐可阻止肠道对铜的吸收并促进排铜，防止铜在体内沉积，维持排铜效果。这些药物能够一定程度上改善Wilson病的症状和体征，但毒副作用较多，严重时可加剧Wilson病患者的肝损伤。

2 Wilson病的病因病机 2.1 先天不足，肝肾亏虚是发病的根本原因

《灵枢·天年》云：“黄帝问于岐伯曰：愿闻人之始生，何气筑为基，何立而为楯……岐伯曰：以母为基，以父为楯。”《景岳全书·小儿补肾论》曰：“精合而形始成，此形即精也，精即形也。”人始生，先成精，人之生长发育，五脏六腑的形成，皆依赖与生俱来的先天之精。先天之精禀受于父母，秘藏于肾，故曰肾乃先天之本，如《幼科发挥·肾所生病》中所言：“肾主虚，即胎禀不足之病也。”若先天之精不足，禀赋欠缺，则阴阳而合之后，不能荣养胚胎，以致脏腑之气虚弱，易患先天疾病，当责之于肾。Wilson病由遗传缺陷所致，先天禀赋不足，肾中精气素亏，脏腑失于濡润，泌别清浊、传化糟粕失调，且“肾为胃关，开窍于二阴，所以二便之开闭，皆肾脏之所主”，自饮食摄入的铜既不随胆汁排出，又不能从二便外泄，日渐积蓄于体内，成为铜毒。“肝之余气，泄于胆，聚而成精”，胆汁在肝脏生成，铜毒自出生即在体内累积，肝脏最先受累。铜毒内积于肝，毒害肝脏，使肝失疏泄，损伤肝血。加之肝肾同源，精血相生，肾精不足则肝血亦虚。日久则精不生血，血不养精，肌肉失于濡润，阴不敛阳，肝风内动，出现肢体震颤，阵挛强直等症状。故先天不足，肝肾亏虚，气血不足是Wilson病的发病之本。

与一般疾病早期多实证，日久正气损伤，虚实夹杂不同，Wilson病初起以肝肾不足，气血亏虚为主，铜毒久聚于体内，因虚致实，酿生湿热、瘀血、痰浊，凝结阻滞为患，损伤诸脏，变生诸证。

2.2 铜毒内聚，酿生血浊是发病的关键因素

血浊是指血液受各种因素影响，失却正常生理状态，或因之而循行规律紊乱失司，从而扰乱脏腑气机的病理现象，包括血的物质构成浑浊和由此所致血行紊乱失常两个方面^[10]。血液受体内外各种致病因素影响，失却其清纯状态，从而产生血浊。其中，血液中滞留的有害代谢产物是影响血液清纯状态的主要因素。《格致余论·慈幼论》云：“儿之在胎，与母同体，得热则俱热，得寒则俱寒，病则俱病，安则俱安，浊则俱浊。”《医林改错·论痘非胎毒》言“儿在母腹，始因一点真精凝结成胎，以后生长脏腑肢体，全赖母血而成，胞胎内血中浊气，降生后仍藏荣血之中”，是为血浊。人之生也，以父精母血相合而成，若先天之精血不清纯，则阴阳而合之后，浊邪孕育于胞胎之中，待至胎儿降生，仍存于小儿稚阴稚阳之体及血脉之中，因而导致先天禀血浊而生。铜本为人体必需元素，皆因先天禀赋不足，脏腑气机失调，外泄无门，滞留于体内，聚乃成铜毒浊邪，入血则污染血液，化为血浊。血液循行诸经，濡养脏腑，《景岳全书·血证》云：“故凡为七窍之灵，为四肢之用，为筋骨之和柔，为肌肉之丰盛，以至滋脏腑，安神魂，润颜色，充营卫，津液得以通行，二阴得以调畅。凡形质所在，无非血之用也。”血衰则形萎，血败则形坏，铜毒浊邪随血行遍布全身，沉积于五脏六腑，扰乱脏腑功能，变生诸证。

Wilson病的诸多病变中，除却肝病，脑髓受损最为明显。《类证治裁·卷之三》曰：“脑为元神府，精髓之海，实记忆所凭也。”脑者人身之大主，为一身之宗，百神之会，人的灵机记性、精神活动即发自于此。《灵枢·营卫生会》曰：“血者，神气也。”《灵枢·平人绝谷》云：“血脉合利，精神乃居。”血是人体精神活动的主要物质基础，脑为清窍，清者纯，杂者钝，脑髓虽由肾主，但惟有得到气血的不断充养，方能充分发挥濡养脑神的功能。血液污浊，无以化神，脑髓失养，浊血扰乱神明，髓减脑消，神机失用。加之病久铜毒沉积于脑，损伤脑络，使人反应迟钝，记忆渐消，言语失用。“诸躁狂越，皆属于火”，Wilson病往往累及多脏，证候复杂，若铜毒与痰火瘀血相合，气滞血瘀，蒙蔽清窍，扰乱神明，则又可致神机错乱，狂妄不宁，精神失常。

《丹溪心法·鼓胀》言：“今七情内伤，六淫外侵，饮食不节，房劳致虚，脾土之阴受伤，转运之官失职，胃虽受谷，不运化，故阳自升，阴自降，而成天地不交之痞，清浊相混，隧道壅塞，郁而为热，热留为湿，湿热相生，遂成胀满。”诸湿肿满，皆属于脾。脾主水液代谢，铜毒积于脾，脾土受伤，运化之职，酿生水湿痰浊，水停腹中，与瘀血互结，渐成鼓胀。《金匮要略·黄疸病脉证并治》曰：“黄家所得，从湿得之。”湿浊之邪阻滞于脾胃肝胆，且肝为铜毒所害，疏泄失常，使胆液不循常道，随血泛溢肌肤，发为黄疸。《景岳全书·传忠录·脏象别论》云：“血者水谷之精也。源源而来，而实生化于脾。”脾为后天之本，气血生化之源，铜毒伤脾，生化无源，则气血亏虚。《沈注金匮要略·卷十六》言：“人五脏六腑之血，全赖脾气统摄。” 《金匮翼·卷二》云：“睥统血，脾虚则不能摄血；脾化血，脾虚则不能运化，是皆血无所主，因而脱陷妄行。”脾不统血，血液溢于脉外，渐成瘀血。一些患者可出现溶血性贫血和维生素K治疗无效的凝血障碍^[11]。

2.3 血浊既是病理产物，也是致病因素

铜毒进入血液后，血液受到污染，破坏了其至清至纯的状态，酿生血浊。《素问·玄机原病式》中提到：“血气者，人之神，不可不谨养。”血浊既成，必将导致血液的濡养、化神功能失常，进一步加剧气机紊乱。浊为阴邪，其性黏滞，留伏脉道，滞涩不散，易阻碍气机，而且会和痰、瘀、毒胶结相兼。作为继发性致病因素，加重病理变化，使病机愈加复杂。《灵枢·阴阳清浊》中云：“清者其气滑，浊者其气涩。”血为气之母，浊阻气机，从而使气机不畅。气为血之帅，气机受阻，则血行迟滞。津液的运行有赖于气机的调畅，正如《景岳全书·痰饮》所云：“津液者血之余，行乎脉外，流通一身，如天之清露，若血浊气浊，则凝聚而为痰。”血浊日久，浊阻气滞，津液正常循行受阻，水津失布，则停而为湿，聚而成痰。痰阻气滞，血行不畅，又可积而成瘀。瘀血、痰饮、毒邪三者相互影响，形成恶性循环，血液不能自清，血浊愈重。如《脉因证治·痈疽》中云：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊。”《血证论·瘀血》中又云：“血积既久，亦能化为痰水。”浊、痰、瘀三者相兼为病，互为因果，阻碍气机，使病程缠绵，胶着难愈，甚至变证频发。

3 Wilson病的治法 3.1 清化血浊是未病先防、既病防变的关键

欲治未病，化浊为先。Wilson病患者自出生后就开始出现铜蓄积，且铜代谢障碍会持续终生，随着铜的不断积累，患者将逐渐出现各种临床表现。在患者因肝病或其他并发症就诊前，通常没有明显表现，仅存在无症状的生化异常和肝脏组织学改变。在未出现明显症状，仅存在血液成分改变的时候，就应当将治疗重心前移，未病先防，运用清化血浊之法，及时清除血中铜毒浊邪，促进铜的代谢，恢复并维持血液的至清至纯状态，预防其他病理产物生成和不可逆的脏器损伤，可在一定程度上阻截病程进展。

无证可辨，化浊为先。铜毒血浊致病隐匿，伤人体正气于无形，在一些Wilson病患者中，肝病可能无症状地进展，有些因为家族成员患病进行家族筛查时才发现存在慢性活动性肝炎^[12]，有些患者直至青春期才会出现肝硬化的多种并发症或急性肝衰竭。传统中医辨证思路在治疗Wilson病的无早期症状患者时，易受到舌脉如常、无证可辨的掣肘。但此时已发生了血浊的病理改变，只有先行化浊，方能先安未受邪之地，消弭疾病于无形之中。

既病防变，改善患者预后。肝脏是铜在体内蓄积的初始部位，是Wilson病患者最早出现病变的器官。早期可能仅表现为肝细胞脂肪变性，随着疾病进展，铜在肝脏内大量蓄积，会出现明确的肝细胞坏死，最终发展为肝硬化。肝细胞被损害后，铜在肝外沉积，逐渐损伤其他器官。作为少数几种可以有效治疗的遗传性疾病之一，Wilson病患者的预后与开始治疗的早晚、能否长期维持治疗密切相关。如不进行有效的治疗，Wilson病通常会致命^[13]，患者常死于肝硬化、急性肝衰竭或进行性神经系统疾病的并发症。当患者出现神经系统症状后，中位生存时间大约为5年^[14]。但接受并依从治疗的Wilson病患者通常可获得较好的预后，在没有发生晚期肝病的患者中，期望寿命与健康人没有较大差别，即便是已经出现了晚期肝病的患者，若能接受规范的治疗，仍能获得较好的转归^[15]。若能在发病后及时采取清化血浊的方法，抑制铜毒在体内沉积，干预血浊状态的形成，使血液恢复濡养、化神的功能，改善已有的症状，并预防其他脏器损害和并发症出现，则能改变Wilson病患者的结局。

3.2 清化血浊，祛除铜毒是Wilson病的根本治法

中医文献中并无肝豆状核变性病名的记载，根据Wilson病的临床表现，可将其归于“颤病”“鼓胀”“痉病”“狂病”“黄疸”等范畴。前人依“颤振乃肝之病，风之象”“诸风掉眩，皆属于肝”等，见Wilson病患者头摇肢颤、筋脉挛急、角弓反张诸症，认为Wilson病当从肝风入手，以平肝息风之法治之，因其遣方用药多选用蜈蚣、全蝎、地龙等虫类药及龟板、鳖甲、牡蛎等贝壳类药，此类药物含铜较高，反不利于缓解症状。铜毒的积累、血浊状态的持续是Wilson病产生和发展的关键。根据王新陆教授的血浊理论，Wilson病的治疗当从清化血浊，驱铜排毒，恢复血液正常生理状态入手。《灵枢·逆顺肥瘦》曰：“血浊气涩，疾泻之，则经可通也。”可见，浊之在血脉，如污物之在江河。欲去江河之污物者，必疏通河道；欲除血中之浊者，须采用清化通利之法，给邪以出路，浊去则经脉通畅。铜在体内主要经二便排出，欲使羁留的铜毒排出体外，治法当以清化通利为主。

王新陆教授根据多年临床经验，总结并提出多种具有清化血浊作用的方药。经过临床验证，其中部分中药对于Wilson病具有较好的疗效。黄连苦寒，归心、肝、胃、胆、大肠经，功善清热燥湿、泻火解毒。《名医别录》中云其“除水利骨，调胃厚肠益胆”。黄连的有效成分小檗碱可以通利胆汁、保护肝脏，对于慢性胆囊炎和肝炎具有治疗作用。萆薢，苦，平，气微降泄，功效利湿浊，祛风湿，《本草纲目》云其能去浊分清。大黄，性寒，味苦，可泻下通便，活血祛瘀，《神农本草经》谓其能荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷。柴胡归肝胆经，功善清肝泻火，疏肝理气，解郁散结。肝之疏泄有常，则胆汁排泄有度。泽泻之功，长于行水，宣通水道，使铜毒血浊自小便而出。能降血脂、血压，具有保肝作用。茵陈清香宣泄，可清热利湿，利胆退黄。川芎活血行气，通畅经络以利铜浊毒邪排出，保护肝脏免受损伤。

现代药理研究发现，黄连、萆薢的含锌量高^[16-17]。锌能诱导肠上皮细胞内的金属硫蛋白与铜结合，干扰铜的吸收，促使铜进入血液循环，使其随肠上皮细胞的更新从粪便中排出，能够促进铜的负平衡。黄连中含小檗碱，具有通利胆汁，促进胆汁分泌和代谢，减少胆汁堆积的作用。有研究证实，大黄可降低血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、一氧化氮及内毒素的含量，减少平滑肌肌动蛋白及胶原蛋白的基因表达，使机体炎性高动力状态降低，减少肝细胞炎性坏死，并促进肝细胞修复再生，缓解肝纤维化的程度^[18]。武玉清等^[19]发现大黄的主要成分蒽醌衍生物番在肠道中经过细菌酶的作用被分解为大黄酸蒽酮，刺激大肠黏膜以增加肠蠕动，或有助于减少肠道对铜的吸收。大黄可增加胆汁中总胆红素(TBIL)和胆汁酸的含量，调节胆道括约肌和十二指肠第二段的舒缩状态，增加胆流的驱动力，并疏通胆道内淤积的胆汁，减小胆流阻力，从而促进胆汁排泄^[20]。茵陈中主要含多种利胆有效成分，如6，7－二甲氧基香豆素、绿原酸、咖啡酸和羟基苯乙酮，能使胆汁分泌增加^[21]。杨任民等以促进排铜为主要治法，酌加通腑泻热、活血化瘀之品，拟肝豆汤^[22](大黄、黄芩、黄连、穿心莲、半枝莲、萆薢)、肝豆片^[23](黄连、大黄、莪术、丹参、姜黄等)、肝豆排铜丸^[24](石菖蒲、郁金、地龙、川芎、萆薢、金钱草、茯苓、白术、炙甘草等)等方，使Wilson病患者的症状和实验室指标均有所改善^[25]。

4 小结

目前，西医对Wilson病的治疗手段较为单一，且毒副作用不能避免，使得Wilson病患者的获益有限。铜毒和血浊作为重要的病理因素，贯穿了Wilson病发病的始终，以王新陆教授的血浊理论为指导，以清化血浊，祛除铜毒为中心组方用药，未病先防，既病防变，使血液重新恢复其清纯之性与正常的循行规律，以期达到缓解Wilson病症状，改善患者预后的目的。