类风湿关节炎(RA)是一种以四肢多关节对称性、侵蚀性关节炎为主要表现的自身免疫性疾病，病情控制不佳时，容易出现关节破坏、进而出现关节畸形和功能丧失，严重影响患者的生活质量^[1]。雷公藤多苷片(TG)和甲氨蝶呤(MTX)都是目前使用广泛的慢作用抗风湿药(DMARDs)。雷公藤多苷片是提取自药卫矛科中雷公藤的一类脂溶性混合物，并对毒性物质进行了剔除，有“中草药激素”之称^[2]。雷公藤制剂运用于类风湿关节炎的治疗有着悠久的历史，检索中国知网、维普、万方可查及一千余篇雷公藤制剂治疗类风湿关节炎的相关文章，最早可追述至1977年^[3]。2014年张烜教授团队关于雷公藤多苷片和甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的前瞻性、随机、对照的临床研究，更说明了活动性类风湿关节炎患者单用雷公藤多苷片的疗效不亚于单用甲氨蝶呤^[4]。亦有多项研究证实雷公藤多苷片单用与甲氨蝶呤单用治疗类风湿关节炎均能有效降低红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)等炎症因子，改善关节压痛与关节肿胀，其临床效果相当^[5-7]。综上，可以说雷公藤多苷片用于类风湿关节炎的治疗有充分的理论基础与实验研究基础。

本研究通过回顾性研究雷公藤多苷片与甲氨蝶呤在现实世界中2年药物存活时间，比较两者2年药物存活率(SOD)、停药原因及停药时间的差别。

1 资料与方法 1.1 资料来源

研究对象均来源于2016年5月—2019年8月就诊于江苏省中医院风湿免疫科住院部的类风湿关节炎患者，从中筛选出符合纳入标准的患者。

纳入标准：1)符合2010年EULAR/ACR类风湿关节炎诊断标准^[8]。2)曾服用过雷公藤多苷片或者甲氨蝶呤的患者。排除标准：1)患有慢性疾病及精神疾患的患者。2)心、肺、肝、肾合并重大疾病的患者。3)哺乳期或妊娠期患者。4)同时服用雷公藤多苷片及甲氨蝶呤的患者。5)服用雷公藤多苷片或甲氨蝶呤未到2年且未停药的无法预知事件结局的患者。6)患者及家属对服药经过不详，无法提取相关信息的患者。

1.2 统计方法

应用Excel 2013将信息整理成数据库，并导入IBM SPSS 25.0统计软件进行相关数据分析，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较应用t检验及秩和检验；计数资料以率(%)表示，组间比较应用χ²检验；药物存活率采用Kaplan-meier生存分析；均以P < 0.05为差异有统计学意义。

由于此次研究为回顾性分析，研究对象的分组可能受到其自身特征的影响，无法控制其混杂因素，因此采用倾向评分匹配(PSM)中的局部匹配，即计算雷公藤组与甲氨蝶呤组所有研究对象的倾向评分，评分内容包括：性别、患病年龄、病程、疾病活动度(CDAI)、关节情况、医疗费用支付方式、住院情况及生物制剂使用情况，从甲氨蝶呤组中选取与雷公藤组评分最为接近的一个对象作为匹配对象，依次完成雷公藤组里所有对象的个体匹配^[9]，尽可能减少选择偏倚和混杂偏倚的影响，以达到事后随机化的处理；而为了提高匹配的效率，需设置两组之间的评分差值，只有小于这个评分差值才能纳入匹配，这个差值就是卡钳值^[10]，此次研究选用的卡钳值是0.02。

1.3 基线资料

观察组服用雷公藤多苷片(雷公藤组)，对照组服用甲氨蝶呤(甲氨蝶呤组)，收集两组患者的性别、患病年龄、病程、入组时关节变形情况、入组时临床疾病活动指数(CDAI)、医疗费用支付方式、入组期间是否住院、是否使用生物制剂的基础信息。其中医疗费用支付方式分为医保、自费，疾病活动度采用CDAI(CDAI=28关节压痛数+28关节肿胀数+评价者对疾病活动度的整体评估+患者对疾病活动性的整体评估)进行评分，分为缓解(≤2.8分)、低度活动度(> 2.8分且≤10分)、中度活动度(> 10分且≤22分)、高度活动度(＞22分) 4个等级。

初始共收集雷公藤组143例患者，男24例，女119例，甲氨蝶呤组302例患者，男49例，女253例，以患者的性别、患病年龄、病程、CDAI、关节情况、医疗费用支付方式、住院情况及生物制剂使用情况为评分内容，使用SPSS 25. 0统计软件中的倾向评分匹配，消除组间以上资料的偏差及混杂变量影响后，雷公藤组共143例，甲氨蝶呤组共143例，两组间基线资料比较无统计学差异(P > 0.05)。见表 1。

1.4 结局资料

以停服药物或者药物存活时间达到2年为事件结局，记录两组患者药物存活时间及停药原因。停药原因分为好转自行停药、控制不佳、肝功能受损、血液系统损害、胃肠道不适、停经、过敏、继发感染。

2 结果 2.1 影响2年药物存活率的单因素Kaplan-meier生存分析

雷公藤组与甲氨蝶呤组的2年药物存活率比较无统计学差别(P > 0.05)。以性别、入组时CDAI、入组时关节有无变形、医疗费用支付方式、入组期间有无住院、是否使用生物制剂为分组变量，运用倾向匹配分析进行配对，比较不同分组间的2年药物存活率，得出可能影响雷公藤组与甲氨蝶呤组2年药物存活率的因素。

雷公藤组内，入组时低CDAI患者2年药物存活率明显高于高CDAI患者，见图 1A。甲氨蝶呤组内，入组时低、中CDAI患者2年药物存活率均高于高CDAI患者，见图 1B、1C。入组期间未住院患者2年药物存活率亦明显高于曾住院的患者，见图 1D。两组内，不同性别、付费方式、关节变形情况、使用生物制剂情况之间的2年药物存活率比较无统计学差异，见表 2。

2.2 停药原因分析

通过分析雷公藤组与甲氨蝶呤组不同停药原因的例数，可以得出：雷公藤组因好转自行停药的患者例数多于甲氨蝶呤组，因血液系统受损停药的例数少于甲氨蝶呤组，因胃肠道不适停药的患者虽然也少于甲氨蝶呤组，但P值处于临界阳性，可能与样本量偏少有关；两组在其他停药原因方面比较并无统计学差异。见表 3。

2.3 药物存活时间分析

两组主要停药原因均为好转自停、控制不佳、肝功能受损、胃肠道不适，具体停药时间分布见图 2；比较以上停药原因的药物存活时间，雷公藤组中，因好转停药的时间明显短于甲氨蝶呤组，因控制不佳、肝功能受损、胃肠道不适停药的时间明显长于甲氨蝶呤组，见表 4。

3 讨论

类风湿关节炎是一种以全身多关节滑膜炎为主要病理表现的自身免疫性疾病，临床主要表现为全身小关节对称性肿痛、功能障碍，甚至致残。2006年的全国普查显示，类风湿关节炎仍是女性致残的首要原因^[11]，因此对类风湿关节炎患者的早期积极治疗至关重要^[12]。

雷公藤多苷片通过抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞及某些白介素增殖，诱导活化淋巴细胞的凋亡，起到止痛、抗炎及免疫抑制等作用^[13-15]，是治疗RA的常用药物。甲氨蝶呤具有良好的抗炎和免疫抑制作用，2010年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)即提出甲氨蝶呤是治疗类风湿关节炎的核心药物^[16]，亦是目前临床公认的锚定药物^[17]。

本研究显示，在2年药物存活率方面雷公藤多苷片与甲氨蝶呤在实际应用中的2年药物存活率比较并无统计学差别，两者入组时高CDAI患者的2年药物存活率均偏低，提示对于高CDAI的患者可能需要更多的合并用药，同时甲氨蝶呤组中，入组期间曾住院者2年药物存活率低于未曾住院患者，这可能与住院患者基础情况较差、病情控制不佳有关。在停药原因方面雷公藤组因好转停药例数更多，甲氨蝶呤组因血液系统受累停药例数更多。在具体药物存活时间方面雷公藤组因好转而停药的时间明显比甲氨蝶呤短，可能与雷公藤多苷片起效更快、疗效更佳有关；雷公藤组因控制不佳、肝功能受损、胃肠道不适而停药的时间明显比甲氨蝶呤长，说明患者对雷公藤多苷片的耐受性可能要好于甲氨蝶呤。

此次研究虽然为单中心，病例数偏少，存在着医院使用慢作用抗风湿药方面的潜在倾向，结论外推受限，但作为一项回顾性分析，其数据均来源于临床实践，能有效地代表药物实际应用情况，并使用倾向评分匹配尽可能减少混杂因素偏倚，而江苏省中医院风湿免疫科作为江苏省中医药管理局重点专科，类风湿关节炎更是其重点病种，也能代表江苏省类风湿关节炎患者服用雷公藤多苷片及甲氨蝶呤的一些情况，具有一定的临床指导意义。