强直性脊柱炎（AS）是一种慢性炎症性疾病，具有肌腱、韧带、附着点病变的典型病理变化，侵犯部位主要为骶髂关节、脊柱、脊柱旁软组织及其外周关节，腰背部及骶髂部疼痛和（或）为AS的主要临床症状，除关节受累外，对皮肤、眼、心、肺、胃肠道、泌尿道等关节外器官或系统造成损伤。由于本病发病隐匿，早期症状不明显，或活动后症情减轻，患者易错过及时有效的治疗，晚期可能出现脊柱强直僵硬、弯曲变形，致畸致残，使患者的生活质量受到严重影响^[1]。西医治疗AS主要使用非甾体抗炎药（NSAIDs）、缓解病情抗风湿药（DMARDs）、生物制剂^[2]，当后期出现关节变形、功能障碍时可考虑手术治疗。中医外治法中的穴位敷贴是将药物研磨、捣烂，制作成膏状，贴敷于穴位之上，本过药物渗透作用于机体的一种无创穴位疗法。本院风湿免疫科经验方风痛膏加白芥子粉外敷，有益肾温督、散寒止痛之功。本研究通过随机对照试验，观察风痛膏治疗肾虚督寒型AS患者的临床疗效，现将临床观察结果报道如下。

1 临床资料 1.1 病例来源

2019年1月—2020年1月上海中医药大学附属龙华医院风湿科门诊及病房的AS患者82例，使用随机数字表法分为治疗组和对照组，每组各41例，中医辨证为肾虚督寒型。治疗过程中治疗组因失访脱落3例，1例未遵从本研究方案用药而被剔除，对照组因失访脱落4例，最终74例完成治疗观察。74例患者中，治疗组37例包括男28例，女9例，年龄19~66岁，平均年龄（39.57±11.94）岁，病程0.5~26年，病程中位数7年。对照组37例包括男28例，女9例，年龄24~67岁，平均年龄（40.27±10.75）岁，病程0.5~31年，病程中位数7年。经统计发现两组患者在性别、年龄、病程等基线资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），组间具有可比性。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

参照1984年纽约诊断标准：1）临床表现为腰部疼痛和僵硬出现久于3个月，症状可在活动后减轻，休息无法改善。2）腰椎屈曲、侧弯活动受限。3）胸廓活动度较健康同龄人和同性别者减少。4）放射学标准：单侧Ⅲ~Ⅳ级骶髂关节炎，或双侧Ⅱ~Ⅳ级骶髂关节炎。患者满足放射学标准，并符合1）、2）、3）中的任何1条即可诊断为AS。

AS放射学诊断标准（1966年制定的AS纽约诊断标准）对骶髂关节X线改变进行如下分期，按X线骶髂关节炎的病变程度分为5级，0级：正常；Ⅰ级：可疑的骶髂关节炎；Ⅱ级：骶髂关节轻度异常，关节间隙正常，但可见局限性侵蚀、硬化；Ⅲ级：骶髂关节明显异常，出现关节间隙的变化，在硬化、侵蚀、关节间隙增宽或狭窄，部分AS患者中至少存在1项；Ⅳ级：骶髂关节严重异常，关节强直呈完全性。

1.2.2 中医诊断标准

参照国家药品监督管理局在2002年重新修订的《中药新药临床研究指导原则》^[3]，并参考《中医内科学》，结合科室诊疗常规及临床实际，制定肾虚督寒型证候诊断标准。主证：1）腰背疼痛，夜间或受寒则较前加重。2）腰背僵硬伴活动不利，天气寒冷则加剧。3）自觉腰背发冷。次证：1）畏寒喜暖。2）腰膝酸软。3）神疲乏力。舌象及脉象：舌质淡，苔白，脉象表现为沉细或沉弱。判断标准：主要证候符合两条，次要证候符合两条及以上，或主要证候符合3条，次要证候符合1条及以上，兼见相应舌脉者，即可诊断为肾虚督寒型AS。

1.3 纳入及排除标准

纳入标准：1）受试者符合西医诊断标准、中医证候诊断标准。2）年龄在16~75岁，性别不限。3）自愿加入并签署知情同意书。4）治疗期间不接受本研究治疗以外其他相关治疗。5）既往如服用激素和免疫抑制剂必须经过3个月药物洗脱期。6）入组前正在使用其他NSAIDs者需改服美洛昔康；入组前使用美洛昔康者，剂量稳定至少2周。

排除标准：1）AS放射学诊断标准Ⅳ级患者。2）合并其他风湿性疾病患者。3）合并肺、肝、肾脏或造血系统等严重内脏疾病与严重关节外表现者。4）未采取有效规避怀孕措施的育龄期妇女，或入组前尿妊娠试验阳性，或有备孕计划者、哺乳期妇女。5）无法正常控制自我，神经、精神、心理失调产生疾病或心脑血管方面严重病变。6）局部外伤处于急性期或局部皮肤破损者。7）过敏性体质者。8）活动性消化性溃疡患者。

1.4 给药方法

对照组：予非甾体类抗炎药美洛昔康片口服（每片7.5 mg，上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，批号：H20020217），每日1次，每次1片。

治疗组：在对照组治疗基础上加予风痛膏穴位敷贴，风痛膏由本院中药房统一配置，主要组成为黄芪、鹿角霜、制草乌等，制成粉剂，打粉过100目筛后，按比例加入凡士林调制均匀成膏剂。应用时取1份量，搓成圆丸，按压成薄饼（直径40 mm，厚度2 mm），无纺布覆盖于药饼之上。每个敷贴使用时将0.5 g白芥子粉均匀洒于膏剂上。穴位敷贴方法：洗净皮肤，在选取穴位处准确敷贴，敷贴时均匀薄洒白芥子粉。患者每次至医院由专人进行敷贴，每周2次（治疗间隔天数相同），每次持续4 h。不能耐受或出现皮损者应及时取下，并记录敷贴时间和具体症状。针对肾虚督寒之病机取穴大椎、身柱、命门、肾俞（双侧）、膀胱俞（双侧）、脾俞（双侧）。标记并以酒精棉球擦拭消毒，如有受试者在试验期间出现不良反应，医师会根据情况予以对应处理，并记录治疗药物、使用剂量及时间。本试验观察周期为4周。

1.5 观察指标

记录患者入组时及第4周如下指标：1）患者总体评价、脊柱疼痛评分。2）关节活动度：指地距、枕墙距、胸廓活动度、Schober试验。3）评价AS患者病情活动度的AS疾病活动性指数（BASDAI）评分。4）评价AS患者机体功能的AS功能指数（BASFI）评分。5）炎症指标：C反应蛋白（CRP）、红细胞沉降率（ESR）。

1.6 疗效评价标准 1.6.1 总体疗效评价标准

采用国际AS评价工作组（ASAS）制定的ASAS标准判定，ASAS改善标准包含以下4个评估域：1）患者总体评价。2）脊柱疼痛评分。3）躯体功能：BASFI评分。4）炎症活动：将BASDAI评分最后2项取平均值。ASAS20改善标准：患者在至少3个评估域中改善不少于20%和1个单位，其余评估域加重不超过20%和1个单位。ASAS40改善标准：患者在至少3个评估域中改善不少于40%和2个单位，其余评估域无加重。

1.6.2 中医证候疗效评价标准

中医证候疗效评价计算公式采用尼莫地平法，中医证候疗效改善百分比＝（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分×100%。临床控制：中医临床症状、体征治疗后得到消除或基本消除，相应评分下降幅度≥90%；显效：中医临床症状、体征治疗后改善显著，相应评分下降幅度≥70%但<90%；有效：中医临床症状、体征治疗后得到一定好转，相应评分下降幅度≥30%但<70%；无效：中医症状、体征治疗后并未产生显著改善，甚至加重，相应评分下降幅度 < 30%。

1.7 统计学方法

运用SPSS 21.0软件分析所有试验数据。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ²检验或校正χ²检验。计量资料若满足正态分布采用均数±标准差（x±s）表示，组内前后比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；不满足正态分布的计量资料以中位数(最小值，最大值)[Md（P₂₅，P₇₅）]表示，组内前后比较采用配对秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组总体疗效判定

治疗组患者ASAS20达标19例，ASAS40达标11例，无效7例，总有效率为81.08%；对照组患者ASAS20达标23例，ASAS40达标2例，无效12例，总有效率为67.56%。治疗组ASAS40达标率优于对照组（P < 0.05）。见表 1。

2.2 两组中医证候疗效判定

治疗组和对照组在改善中医证候疗效方面有效率分别为94.59%、32.43%，两组比较具有统计学差异（P < 0.05）。见表 2。

2.3 两组患者中医症状积分比较

治疗4周后两组中医症状总积分较治疗前下降明显（P<0.05），治疗组较对照组改善明显（P < 0.05）。主证方面治疗组较对照组在腰背僵硬、腰背发冷方面改善明显（P < 0.05），次证方面治疗组较对照组在畏寒喜暖、腰膝酸软方面改善明显（P < 0.05）。见表 3及表 4。

2.4 两组观察性指标比较 2.4.1 两组患者总体评价、脊柱疼痛评分、关节活动度比较

两组患者组内前后总体评价、脊柱疼痛评分比较有统计学差异（P < 0.05），治疗后较治疗前改善显著。治疗后组间比较，治疗组与对照组患者在总体评价、脊柱疼痛评分方面有统计学差异（P < 0.05），治疗组改善优于对照组。关节活动度方面，两组组内前后枕墙距、指地距、胸廓活动度、Schober试验比较有统计学差异（P < 0.05），治疗后较治疗前改善显著。治疗后组间比较，治疗组与对照组Schober试验比较有统计学差异（P < 0.05），治疗组较对照组改善显著，枕墙距、指地距、胸廓活动度组间比较无统计学差异（P > 0.05）。见表 5。

2.4.2 两组患者BASDAI、BASFI评分比较

两组组内前后BASDAI、BASFI评分比较有统计学意义（P < 0.05），治疗后较治疗前改善显著。组间比较，治疗后两组BASDAI评分比较无统计学差异（P > 0.05）；治疗后两组BASFI评分比较有统计学差异（P < 0.05），治疗组较对照组改善显著。见表 6及表 7。

2.4.3 两组患者CRP、ESR比较

两组组内前后CRP、ESR比较有统计学差异（P < 0.05），治疗后优于治疗前。组间比较，治疗后两组CRP、ESR比较无统计学差异（P > 0.05）。见表 8。

2.5 安全性指标及不良反应监测

本次试验的安全性指标主要包括血常规、肝肾功能、皮肤不适等。试验期间治疗组发生3例不良事件，其中1例为背部穴位敷贴部位皮肤过敏1次，自行好转后坚持试验，后未出现异常情况；1例肝功能转氨酶轻度升高，患者无不适感，未予特殊处理，后随访肝功能正常，对照组各项安全性指标均未出现异常情况。治疗过程中，对照组1例患者有恶心症状，将服药时间改至饭后，症情缓解。无其他不良事件发生。

3 讨论

根据AS腰背疼痛僵硬、活动不利的临床特点，将其归于中医“痹病”范畴，因其腰背弯曲僵直，故被称为“大偻”“偻痹”“竹节风”“骨痹”“肾痹”“历节”等。中医认为“肾藏精，主骨生髓”，一方面，《素问·脉要精微论》指出：“腰者肾之府，转摇不能，肾将惫矣。”《素问·痹论》云：“故骨痹不已，复感于邪，内舍于肾。”另一方面，《张氏医通·脊痛脊强》记载：“脊者，督脉之经与膀胱之经，皆取道于脊也。”《医学衷中参西录》言：“凡人之腰痛，皆脊梁处作痛，此实督脉主之……肾虚者，其督脉必虚，是以腰疼。”从以上两个方面可见AS的病机主要为督肾不足，而肾阳主一身之阳，督脉为阳脉之海，督肾阳虚则温煦不足，病变在腰部则表现为腰部疼痛、僵硬，故治疗上强调益肾温督、散寒止痛。中医外治法穴位敷贴历史悠久，研究发现穴位敷贴可以通过以下3个方面起效：1）对机体的局部刺激，即通过刺激穴位处的局部皮肤、血管、神经、淋巴激发机体的调节作用。2）通过穴位刺激疏通相应的经络，改善经络状态。3）经皮肤渗透吸收的透皮给药途径发挥疗效。经络及穴位对药物吸收快速且作用明显，因其具有放大效应与外敏感性，敷贴于特殊经穴的药物可迅速产生较强的药理效应^[4]，目前穴位敷贴在临床上应用广泛。

风痛膏是本院风湿免疫科经验方，风痛膏中鹿角霜入肾经，为血肉有情之品，善温补肝肾，益精养血，《神农本草经》中描述鹿角霜“主伤中劳绝，腰痛羸瘦，补中益气……”，《本草逢原》形容鹿角霜“益阳补肾，强精活血……总不出通督脉、补命门之用”。鹿角霜温肾暖督，且因走肝经，肝主筋，故又有强筋之效，肝肾同补，强筋健骨，现代药理发现鹿角霜有消炎镇痛作用^[5]。黄芪补气固表托毒，补气既可脾肾双补，又能固卫实表，现代药理发现黄芪能够增加机体体液免疫及细胞免疫功能^[6]。鹿角霜温肾暖督，黄芪益气实表，两者共为君药。草乌大辛大热，能够祛寒湿、开腠理，通过发汗祛除外袭之寒湿，缓解外寒与内寒改善肌肉关节僵硬疼痛。现代药理研究发现乌头类及其复方制剂具有抵抗免疫抑制的功能^[7]。白芥子性辛、温，可温经散寒，通络止痛，能去皮里膜外之痰，使凝邪外出，《本草纲目》亦谓白芥子可治“痹木脚气，筋骨腰节诸痛”，故草乌、白芥子助鹿角霜温经通络止痛为臣药。《本草拾遗》谓虎杖“主风在骨节间及血瘀”。《医林纂要》认为虎杖“坚肾，强阳益精，壮筋骨，增气力”。研究证实虎杖提取物及活性成分能抗血栓^[8]，对应了虎杖散瘀止痛之效。陈敏等^[9]发现虎杖黄芩酊可有效促进三伏贴所致皮肤损伤创面的愈合，减轻创面疼痛，其性味苦寒，散瘀止痛且可减轻敷贴对皮肤的不良反应为佐药。当归散瘀止痛^[10]，白芥子、当归能增加外用药透皮性^[11-12]，引方中诸药以达病灶，两者又共为使药。诸药配伍合用，共奏益肾温督、散寒止痛之功。

在穴位选择上，首先选取位于督脉上的大椎、身柱与命门。《张氏医通·脊痛脊强》中说：“脊者，督脉之经与膀胱之经，皆取道于脊也。”膀胱经与肾经相表里，肾经之不足可影响膀胱经，背俞穴为膀胱经上的一组特定穴，常用于治疗内脏疾病，故再取穴双侧肾俞、膀胱俞与脾俞。尤其关元、肾俞两者皆功善补肾培元，对于调节阳气有重要意义。诸穴配伍疏通经络，激发经气，温阳补肾，舒筋活络，更得脾俞健脾和胃，调补后天之本令气血生化有源。风痛膏敷贴上述穴位以益肾温督，散寒止痛，调节气血与脏腑功能。

上述研究结果表明，风痛膏穴位敷贴治疗肾虚督寒型AS能明显改善总体疗效及关节功能，疗效安全可靠，并可明显改善肾虚督寒型AS患者症状，如腰背僵硬、腰背发冷、腰膝酸软、畏寒喜暖。风痛膏穴位敷贴治疗肾虚督寒型AS体现了中医药的独到之处，其简、便、廉、验，值得临床推广。但本研究样本量较少，在今后的研究中将进一步扩大样本量进行验证。