慢性肾脏病（CKD）患者往往伴有严重的免疫功能低下和免疫调节紊乱，因而容易合并多种感染，导致肾功能迅速恶化发展为终末期尿毒症^[1-2]。因此在早期积极治疗，延迟进入尿毒症阶段是临床治疗的热点和难点。CKD3~4期大致属于慢性肾功能衰竭中期，目前对于本病的治疗，中医药联合西药疗效优于单纯西药^[3]，多途径综合治疗优于单一疗法^[4]。艾灸神阙穴（CV8）具有温补阳气、提高免疫功能的作用^[5-6]，济生肾气丸为温补肾阳、化气利水之名方，中华中医药学会制定的《慢性肾衰竭治疗指南》中推荐使用济生肾气丸治疗慢性肾功能衰竭脾肾阳虚证^[7]。因此，本研究应用艾灸神阙穴、口服济生肾气丸联合西药治疗CKD3~4期且中医辨证属脾肾阳虚证患者，从不同途径综合治疗，观察对患者症状、肾功能、尿蛋白排泄以及免疫功能的影响。

1 资料和方法 1.1 一般资料

选取2016年1月—2018年12月期间，本科收治的确诊为CKD 3~4期中医辨证属脾肾阳虚证患者共96例，采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组48例，其中观察组男22例，女26例，年龄44~75岁，平均（61.7±9.6）岁，平均病程（3.72±1.36）年。原发病为慢性肾炎25例，糖尿病肾病13例，高血压病性肾动脉硬化6例，慢性肾盂肾炎2例，尿酸性肾病2例；对照组男21例，女27例，年龄47~75岁，平均（62.3±9.2）岁，平均病程（3.89±1.42）年。原发病为慢性肾炎24例，高血压病性肾动脉硬化6例，糖尿病肾病12例，慢性肾盂肾炎3例，尿酸性肾病2例，慢性间质性肾炎1例。性别、年龄、病程、原发病等方面比较，两组患者间差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。患者均自愿签署知情同意书，且研究已获得本院伦理委员会审核通过。

1.2 诊断标准

中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》中关于慢性肾功能衰竭脾肾阳虚证的中医证候诊断标准^[8]，西医诊断参照美国肾脏基金会制定的指南中关于CKD 3~4期的诊断标准^[9]。

1.3 纳入标准

1）年龄为18~75周岁，男女不限。2）西医诊断符合美国肾脏基金会制定的指南中关于CKD 3~4期的诊断标准^[9]，中医辨证符合《中药新药临床研究指导原则》中“中药新药治疗慢性肾功能衰竭的临床研究指导原则”关于脾肾阳虚证的证候诊断标准^[8]。3）感染、酸中毒、电解质紊乱、血压、血糖等得到有效控制。4）患者知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准

1）合并恶性肿瘤、严重心脑血管疾病、糖尿病酮症酸中毒、造血系统疾病。2）精神病及传染病患者。3）需要透析患者。4）妊娠或哺乳期妇女。5）过敏体质患者。

1.5 治疗方法

全部患者均给予优质低蛋白、低盐、低脂、低磷饮食，血压应控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）以下，慢性肾功能衰竭患者血压升高往往需要两种或两种以上降压药物联用^[10]，本方案主要使用二氢吡啶类钙拮抗剂（如硝苯地平控释片）加噻嗪类利尿剂（氢氯噻嗪）或袢利尿剂（呋塞米）降压治疗，如不能控制则根据情况选用β受体阻滞剂（如美托洛尔）或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（如缬沙坦）。在使用血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂时须排外双侧肾动脉狭窄，还应注意血清钾和肌酐水平的变化，如有高钾血症或血肌酐（Scr）大于256 μmol/L则不可使用。糖尿病患者给予注射胰岛素治疗，控制空腹血糖5.0~7.2 mmol/L，睡前血糖6.1~8.3 mmol/L^[11]。贫血患者给予促红细胞生长素纠正贫血并口服复方α-酮酸等。在此基础上，观察组给予艾灸神阙穴、口服济生肾气丸治疗。1）艾灸神阙穴：将艾条的一端点燃并对准神阙穴，使患者局部有温热感为宜，通常艾条的燃烧点距离皮肤2~3 cm，每次施灸约15 min，每日1次，以皮肤红晕为度。2）济生肾气丸水蜜丸由天津天士力制药有限责任公司生产（国药准字Z21021726），每次6 g，每日3次。治疗8周后观察疗效。

1.6 疗效观察指标 1.6.1 中医症状积分

根据《中药新药临床研究指导原则》^[8]分别于治疗前后对畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰膝酸软等症状按无、轻度、中度、重度分别记为0、2、4、6分，分值越高提示症状越严重。

1.6.2 肾脏功能指标

分别于治疗前后采用全自动生化分析仪检测血尿素氮（BUN）、Scr、内生肌酐清除率（Ccr）、24 h尿蛋白定量。Ccr计算公式^[12]：Ccr=[尿肌酐（μmol/L）×24 h尿量（mL）]/[Scr（μmol/L）×1 440（min）]×[1.73 m²/体表面积（m²）]，患者体表面积（m²）=0.006 1×身高（cm）+0.012 8×体质量（kg）-0.152 9。

1.6.3 疗效标准

参照《中药新药临床研究指导原则》^[8]的疗效判定标准制定。1）显效：①临床症状积分减少≥60%；②Scr降低≥20%；③Ccr增加≥20%。2）有效：①临床症状积分减少≥30%；②Scr降低≥10%；③Ccr增加≥10%。3）稳定：①临床症状有所改善，积分减少<30%；②Scr未增加，或降低<10%；③Ccr未降低，或增加<10%。4）无效：①临床症状未见改善或加重；②Scr增加；③Ccr降低。注：以上选项①为必备，②、③有1项具备即可判断。

1.6.4 免疫功能指标

两组患者分别于治疗前后清晨空腹抽取静脉血，检测免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及T细胞亚群CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺含量。

1.7 统计学方法

采用SPSS 20.0统计软件进行统计分析，计数资料采用构成比或率表示，组间比较采用χ²检验。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，若符合正态分布且满足方差齐性检验，同组治疗前后比较采用配对t检验，两组间比较采用独立样本t检验；若不符合正态分布，采用秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

所有患者均完成本试验，其中有3例患者各漏服药物1次，其结果计入统计。

2.1 两组患者治疗前后中医症状积分比较

两组治疗前各症状积分组间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后两组畏寒肢冷、倦怠乏力、气短懒言、食少纳呆、腰膝酸软、腰部冷痛积分均显著低于治疗前（P < 0.05），说明两种治疗方案均能改善患者症状。两组治疗后积分比较，观察组积分更低，差异有统计学意义（P<0.05），表明观察组优于对照组。见表 1。

2.2 Scr、BUN、Ccr、24 h尿蛋白水平比较

治疗前两组比较差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，治疗后两组Scr、BUN、24 h尿蛋白下降，Ccr升高，差异有统计学意义（P < 0.05），说明两种治疗方案均能改善患者肾功能，降低尿蛋白水平。与对照组治疗后比较，观察组治疗后Scr、BUN、24 h尿蛋白下降及Ccr升高更明显，差异有统计学意义（P < 0.05），显示观察组优于对照组。见表 2。

2.3 两组患者临床有效率比较

与对照组比较，观察组总有效率更高，两组差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。

2.4 治疗前后两组患者免疫球蛋白IgG、IgA、IgM与T淋巴细胞亚群CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺比较

两组治疗前比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。与治疗前比较，观察组治疗后IgG、IgA、IgM、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺升高，差异有统计学意义（P < 0.05），CD8⁺无明显变化（P > 0.05）；对照组治疗前后比较差异无统计学意义（P > 0.05），说明观察组的治疗对患者的免疫功能具有调节作用。见表 4。

3 讨论

慢性肾功能衰竭属中医“水肿”“溺毒”“癃闭”“关格”“肾劳”“虚劳”等疾病范畴，涉及多个脏腑，病因病机错综复杂，以本虚标实为基本病机，尤与脾肾关系最为密切^[13]，最初多表现为脾肾气虚之证，肾气亏虚气化功能障碍，脾气亏虚运化功能失调，不能升清泌浊，形成湿浊、溺毒等，患者可见神疲乏力、面色萎黄、纳差、恶心、呕吐、腰膝酸软，日久可发展至阳虚，出现水肿加重、畏寒肢冷、腰部冷痛、大便不成形、面色晦暗等脾肾阳虚症状。

肾阳是人体生命活动的原动力，可激发一身之阳气，为人体阳气之根本。《素问·生气通天论》曰：“凡阴阳之要，阳密乃固。”“阳者，卫外而为固也。”说明了肾阳在护卫肌表、防御外邪中起着重要作用，肾阳充足，机体的卫外能力就充沛；肾阳不足，则机体无以化气御外，容易感受外邪而发病，发病后又进一步损伤肾阳。谭从娥等^[14]认为免疫稳态失衡、免疫功能低下为肾阳虚证特征之一。研究表明，慢性肾功能衰竭患者与健康人相比，其IgG、IgA、IgM、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺明显下降，提示肾功能衰竭患者存在免疫损伤及免疫功能低下^{[2, 15]}。此类患者常因合并肺部感染、尿路感染等而诱发病情加重，因此预防感染、促进机体免疫功能改善，及时改善患者肾功能是治疗肾功能衰竭的重要原则，而温补肾阳的治法发挥疗效机制之一就是调节机体的免疫功能^[16]。免疫球蛋白具有抗体活性，能与相应的抗原结合并将其清除，是检查体液免疫功能的常用方法，其中最常检测的指标为IgG、IgA、IgM，如果显著降低，说明存在体液免疫缺陷。成熟的T细胞在血液及组织液中发挥着细胞免疫及免疫调节等功能，按照细胞表面分化抗原的不同，分为CD4⁺、CD8⁺两种亚群，CD4⁺可有效增强机体免疫功能，CD8⁺则具有细胞毒性和免疫抑制功能，两者比值稳定可维持机体正常的免疫功能，而慢性肾功能衰竭患者CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺显著低下，说明机体细胞免疫功能下降。

灸法具有温阳补虚、温经散寒之用，《医学入门》记载：“凡病药之不及，针之不到，必须灸之。”说明了灸法在治疗疑难危重疾病中的重要性。神阙穴属任脉要穴，因其结构特异、位置特殊，一穴系全身，艾灸神阙穴治疗泌尿、免疫系统疾病疗效确切，具有温补阳气的作用，能够全方位改善人体免疫功能^[6]。

济生肾气丸是《严氏济生方》所载方剂，由金匮肾气丸加牛膝、车前子组成，具有补肾温阳、化气行水之功，原书记载其主治肾虚脾弱，腰重脚肿，小便不利，腹胀喘急，痰盛。方中附子、肉桂共为君药，温补肾火，助其阳气，肾阳为真阳之火，肾阳充足则五脏六腑得以温煦，也有利于肾脏本身发挥其主水功能，助水液运化；熟地黄配伍山茱萸、山药，阴中求阳，滋而不腻，温而不燥，温阳而不伤阴，阴阳相助，生化无穷；茯苓、泽泻、车前子渗湿利水泄浊，牛膝引药下行，补肝肾、强腰膝；牡丹皮清虚热、活血，调血分之瘀滞；诸药合用共奏温补阳气、活血渗湿、利水消肿之功。实验研究证实，以济生肾气丸为主的方剂具有改善慢性肾功能衰竭大鼠体征、肾脏组织病理损伤与延缓肾功能衰竭发展进程的作用^[17]。

艾灸神阙穴联合口服济生肾气丸，温补脾肾阳气、祛湿利水，恰合CKD脾肾阳虚证病机。本研究证明，此法可明显减轻CKD 3~4期脾肾阳虚证患者的主要症状，改善患者肾功能，降低Scr、BUN水平，减少24 h尿蛋白排泄量。本研究观察了治疗前后IgG、IgA、IgM、CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺的变化，证明艾灸神阙穴联合口服济生肾气丸能提高CKD 3~4期脾肾阳虚证患者IgG、IgA、IgM、CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺，改善患者的体液免疫及细胞免疫功能。

总之，艾灸神阙穴联合口服济生肾气丸能减轻CKD 3~4期脾肾阳虚证患者的主要症状，改善患者肾功能，降低Scr、BUN水平，减少尿蛋白排泄量，提高患者免疫功能，值得临床推广应用。但对艾灸神阙穴和口服济生肾气丸两种治疗措施各自所起的作用，尤其是在改善免疫功能方面的作用尚不明确，对是否能减少感染的发生次数、减轻感染症状、延缓患者进入替代治疗的时间，都需要进一步深入研究。