白塞氏病是一种血管炎，以反复发作的口腔和外阴溃疡、眼炎及皮肤损害为主要临床特征，并可累及关节、消化道、血管、神经等全身多个系统^[1]。中医属于“狐惑病”“脉痹”范畴。刘维教授治疗风湿免疫类疾病多以毒痹立论。

1 病因病机论述

《素问·五常政大论》王冰注曰：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”刘维教授认为“毒”是邪气的聚集和过亢，也是脏腑功能失调和气血运行失常出现的病理产物，是各种痹证的重要病因病机，常贯穿其发病始终^[2-3]。具体到白塞氏病，刘教授认为是由阴毒致病，且毒邪易于伤及阴分。张仲景认为阴毒者非指阴寒之病，乃为感天地恶毒异气入于阴经^[4]。清代尤在泾对张仲景学说颇有研究，他认为：“毒者，邪气蕴蓄不解之谓。阳毒非必极热，阴毒非必极寒。邪在阳者阳毒，邪在阴者为阴毒也。”陈修园在《金匮要略浅注》更是明确提及：“阴毒，以邪毒不在阳分，直入阴分之为得也。”故阴毒致病是指病邪侵犯部位属阴，而非病邪属阴。对于白塞氏病，从临床表现来看，毒邪常伤及三阴经，其中侵犯太阴脾经最为多见。脾为阴土，开窍于口，司肠胃，故白塞氏病常见口腔及肠胃溃疡。如《诸病源候论》所云：“足太阴，脾之经也，脾气通于口。” “气冲于口与舌，故令口舌生疮也。”还可伤及太阴肺经，出现口干咽痛，伤及肺络则咯血；伤及少阴肾经，可见外阴溃疡，影响气化则小便不利、下肢水肿；伤及厥阴肝经，则目赤、胁痛，肝风内动还会眩晕、头痛。邪毒为热毒，起病较剧，热势盛则易伤阴血，上焦症状明显，重者伤脑神昏；邪毒为寒毒，则易袭下焦，病位较深。挟湿则为湿毒，影响脾胃运化，胃胀腹痛，舌苔腻，大便黏，病程缠绵难愈；与瘀相合则为瘀毒，瘀毒阻滞经络则四肢关节疼痛，瘀毒伤及心络则心痛气短。毒邪的特点是起病较速，入阴经之后病位较深，去之较难，亦符合白塞氏病起病快、去病难特点。

2 治法方药

刘维教授常以地榆甘草汤加减治疗白塞氏病。地榆甘草汤出自《圣济总录》卷九十七，原方主治气虚毒结，阴结下血，原方由地榆4两与甘草3两组成。本方能入阴解毒，敛疮止溃，对白塞氏病口腔、外阴及肠胃溃疡效果明显。地榆，功能凉血解毒，止血收疮，对上、下窍及肠胃溃疡都有很好的治疗作用；甘草生用能行肝、胃两经污浊之血，并具有泻心解毒、消痈除疡之功，甘草炙用能入阴而温散血中之毒结，并能健脾益气安中。地榆和甘草同治上、下窍溃疡，在临床应用广泛^[5-6]。两药合用，正合白塞氏病主症。地榆甘草汤在使用中还应依据毒邪的性质和阴经损伤的部位随症加减。毒邪伤太阴脾者，腹痛、腹满、便溏，可加豆蔻、薏苡仁、芡实；毒邪损太阴肺者，口干、咽痛、咳嗽，可加生地黄、麦冬；毒邪入少阴肾者，腰膝酸软、外阴疮疡，可用山茱萸、枸杞子；毒邪累厥阴肝者，口苦、胁痛，可予柴胡、黄芩。湿毒下注者，小便涩赤，加苍术、黄柏、苦参；热毒炽盛者，口舌生疮，加蒲公英、金银花、黄连；热毒伤及阴血者，烦热、盗汗，加赤芍、牡丹皮、知母；瘀毒较甚者，溃疡痛剧，加五灵脂、蒲黄；寒毒盛者，形寒肢冷，加干姜、肉桂。关节不利者加忍冬藤、络石藤；溃疡明显者加珍珠母、白及。

3 典型病案 3.1 病案1

患者男性，59岁，2020年9月就诊，反复发作口腔溃疡4个月余，近1个月余口腔痛性溃疡发作频繁，且伴肛周溃疡，双膝关节疼痛，口干少津，气短，腰酸痛，夜尿频，时有烦热，舌暗红少苔，脉弦细。西医符合白塞氏病国际诊断标准^[7]，中医辨为燥毒伤阴证。治以滋肾润燥解毒之法。中药予地榆10 g，赤芍10 g，甘草10 g，知母10 g，生地黄10 g，麦冬10 g，山茱萸10 g，金樱子10 g，枸杞子10 g，络石藤10 g，牛膝10 g，珍珠母（先煎）15 g，乌梅10 g，芦根10 g，水煎服150 mL，每日2次，患者坚持服用28剂。1个月后患者复诊，肛周溃疡缓解，关节疼痛明显减轻，口腔溃疡偶有发作，并有口干、鼻燥、咽痛、微咳，时有乏力。故原方加石膏15 g，桑叶20 g，阿胶珠10 g，枇杷叶10 g，天花粉10 g，加强润肺解毒之功，又予14剂。患者再1个月后3诊，症状全消。

按语：本案为毒邪伤及肺肾之阴。口干少津、气短为毒邪伤及肺阴表现。腰酸痛，夜尿频，时有烦热，为肾阴受损之症。舌暗红少苔，脉弦细亦为毒邪伤及阴血之表现。本案以地榆甘草汤为基础方，入阴解毒，敛疮止溃，并加珍珠母以加强敛疮解毒之功，予麦冬、芦根等润肺清燥，生地黄、枸杞子等滋补肾阴，知母、赤芍等以清虚热。阴血亏虚日久易生瘀毒，瘀毒横窜经络，出现关节疼痛，加络石藤、牛膝以除瘀毒，通经络。后复感受秋季燥毒，又伤肺阴，故再加润肺养阴、清燥解毒之品。

3.2 病案2

患者女性，47岁，2020年6月就诊，患者反复发作口腔溃疡半年，伴肛周外阴溃疡，溃疡疼痛明显，咽痛目赤，胁肋疼痛，时有眩晕，月经不调，双手指关节疼痛酸胀，舌尖红苔薄黄，脉浮数。西医符合白塞氏病国际诊断标准，中医辨为热毒伤肝证。治以清热平肝、凉血解毒、敛疮止痛之法。中药予珍珠母（先煎）15 g，地榆10 g，五倍子6 g，蒲公英15 g，赤芍10 g，牡丹皮10 g，鸡血藤10 g，黄芩10 g，金银花15 g，甘草10 g，山药10 g，白及10 g，大血藤10 g，忍冬藤15 g，络石藤15 g，水煎服150 mL，每日2次，患者坚持服用28剂。1个月后2诊，口腔肛周阴部溃疡消失，关节不痛，时有腹胀，大便微溏。故减牡丹皮、络石藤，加茯苓15 g，薏苡仁15 g，芡实15 g，以加强化湿解毒之功，又予20剂。1个月后3诊，患者症状全消。3个月后随访，患者未复发。

按语：本案以毒邪侵犯厥阴肝经为主要特点。肝气郁结则胁肋疼痛，肝火上炎则咽痛目赤，肝阳上冲头目则发眩晕，又因毒邪伤及厥阴肝经，易于出现气血瘀阻不通之症，而见月经不调，关节胀痛，且溃疡痛剧。本案仍以地榆甘草汤为基础方敛疮解毒，加五倍子、白及加强敛疮止痛之功，黄芩、蒲公英、金银花以清热解毒，赤芍、牡丹皮以凉血解毒，珍珠母以平肝解毒，因瘀毒明显，予大血藤、忍冬藤、络石藤、鸡血藤以通络止痛解毒。后患者感受暑湿，又出现脾虚湿盛症状，故2诊时在保证原方用药力度基础上，予健脾化湿之品。

3.3 病案3

患者女性，33岁，2020年8月就诊，腹痛、肠鸣腹泻1个月余，腹满胃胀，口苦胁满，舌红苔白厚腻，脉弦。肠镜诊断符合肠白塞氏病诊断标准，中医辨为湿热瘀毒、肝脾不和证。治以化湿解毒、活血止痛、疏肝健脾之法。予地榆12 g，甘草10 g，豆蔻10 g，薏苡仁10 g，黄柏10 g，苍术10 g，茯苓10 g，白术10 g，柴胡10 g，黄芩10 g，半夏10 g，五灵脂10 g，蒲黄10 g，水煎服150 mL，每日2次，患者服用28剂。1个月后2诊，腹痛、腹泻、肠鸣均消失，仍苔腻小便赤，原方薏苡仁加至30 g，以加强化湿排毒之功，服用20 d。20 d后3诊，患者症状平稳。

按语：本案患者诊断为肠白塞氏病，中医辨为湿热瘀毒、肝脾不和之证。患者口苦、胁满，苔厚腻为肝经湿热表现，腹满、肠鸣系脾虚湿盛表现，木乘脾土则会出现腹痛。故采取化湿解毒、活血止痛、疏肝健脾之法。仍以地榆、甘草为基础方入阴解毒。予豆蔻、薏苡仁、苍术、茯苓、白术、半夏化湿解毒，黄柏、黄芩清利湿毒，柴胡疏肝解毒，五灵脂、蒲黄祛瘀以止痛。诸药合用，达到肝脾调和、祛瘀解毒、敛疮止痛之功。2诊时原方薏苡仁加量，以加强化湿排毒之功。

4 现代研究

白塞氏病诊断及疗效观察目前均缺少客观实验指标，临床表现是其重要依据。黏膜损伤是其主要临床症状。口腔阿弗他溃疡发生率可达98%^[8]，常为反复发作的痛性溃疡；复发性外阴溃疡发病率为80%^[8]；白塞氏病患者有3%~16% 的胃肠道受累，Sakane等^[9]在334例中国白塞氏病患者中的调查发现，肠白塞氏病的发生率为17%，通常为肠道阿弗他溃疡或不规则溃疡^[10]。白塞氏病发病与机体免疫异常密切相关，研究针对单纯疱疹病毒（HSV）UL48蛋白进行血清学检测，与对照组相比，白塞氏病患者和白塞氏病样症状小鼠免疫球蛋白A（IgA）抗体滴度更高，蛋白质组学分析显示Hsp 71kDa蛋白是抗HSV UL48抗体的交叉反应靶抗原^[11]。有研究显示，在40种炎症因子谱中，白细胞介素（IL）-18、骨桥蛋白（OPN）、血小板因子4（PF4）等与白塞氏病的疾病活动度、炎症指标具有相关性^[12]。T细胞中包括Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞在白塞氏病发病中都发挥着重要作用^[13]。一些相关的细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）也与白塞氏病的活动性相关^[14]。核转录因子-κB（NF-κB）能够调节各种炎症细胞因子、趋化因子、黏附因子的转录，在免疫应答、炎症反应等方面发挥着重要作用。IL-1β、IL-10与溃疡等炎症疾病的发病关系密切，IL-10可以在mRNA水平上抑制激活的免疫细胞，下调活化的单核细胞和巨噬细胞转录分泌相关的细胞因子^[15]。miRNA的异常表达可能促进白塞氏病的发生及发展，免疫微环境中异常表达的miRNA所导致的白塞氏病患者免疫功能异常，可能是通过靶向Notch1和Smad4实现的，两者在白塞氏病的发病过程中起到协同作用^[16]。通过高通量测序发现白塞氏病患者外周血中TBX21基因呈现高表达水平，进而通过虾原肌球蛋白致敏构建白塞氏病小鼠，逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）结果表明模型组小鼠组织中TBX21 mRNA亦呈现高表达水平^[17]。实验研究表明地榆可显著降低IL-1β水平，提高IL-10水平，下调NF-κB蛋白活性，治疗小鼠溃疡性结肠炎效果显著^[18]。研究还表明地榆可显著影响免疫抑制大鼠的机能状态，升高大鼠外周血白细胞，显著增加胸腺皮质层，维持脾脏脾小体结构等，以提升大鼠的正常免疫状态^[19]，可见地榆对免疫功能有双向调节作用。现代研究表明甘草对机体有多种免疫调节作用^[20]，甘草多糖选择性增强辅助性T淋巴细胞的增殖力与活性，调节多种细胞因子的生成与分泌，同时具有很强的抗炎作用^[21]。甘草甜素可以促进细菌脂多糖诱导腹腔巨噬细胞产生IL-12 p40和IL-12 p70，还能升高脾中特异性抗体和溶斑形成细胞的数量，抑制迟发性超敏反应等^[22]。

5 小结

《金匮要略》曰：“狐惑之为病，状如伤寒，默默欲眠，目不得闭，卧起不安，蚀于喉为惑，蚀于阴为狐，不欲饮食，恶闻食臭，其面目乍赤、乍黑、乍白。”原方选用甘草泻心汤，临床白塞氏病变化多端，但不离阴毒致病。刘维教授以阴毒立论，选用地榆甘草汤加减治疗白塞氏病，能够较快缓解患者临床症状，降低白塞氏病的复发率，对减轻白塞氏病患者痛苦、改善生活质量、控制病情有重要意义。