糖尿病周围神经病变（DPN）是指患者因糖尿病引起周围神经病变而出现的以疼痛、麻木为主要症状的疾病，属于糖尿病最严重的临床并发症之一，是一种常见的、使人虚弱和痛苦的并发症，发病率超过50%^[1]。它属于一种慢性的、长期依赖性的感觉运动神经病变，由葡萄糖毒性引起，与1型和2型糖尿病的局部代谢和微血管改变有关。疼痛可描述为烧灼性疼痛或深层疼痛，伴有零星阵发性疼痛加剧。疼痛通常是持续的，中等到严重的强度，主要发生在脚部，夜间尤甚^[2]。

1 西医对糖尿病周围神经病变的认识

DPN容易诱发较多的临床表现，如感觉异常、感觉障碍、感觉减退、运动障碍和神经性疼痛等，其中以身体衰弱症状最为显著，特别是好发于上肢和下肢。DPN患者发病症状通常描述为烧灼感、电击感、刺痛感或不舒服的麻刺感和麻木等。此外，DPN还会诱发多种疾患，包括增加跌倒的风险，站立或行走时失去平衡，由于感觉丧失而容易受伤甚至出现骨折、睡眠障碍和疲劳等^[3]。

DPN的主要临床表现以双侧的、对称性的肢体远端疼痛为主，上肢较下肢轻，近端较远端轻，一般自双脚起病，随着病情的渐进性加重逐渐发展至小腿、进而波及手部^[4]。根据临床病程的长短，西医将DPN分为慢性和急性。慢性DPN的病程较长，多可长达数年，疼痛持续时间也多在半年以上。急性DPN发病以急骤、罕见为主要特点，大多由于患者血糖控制不佳，短期内血糖发生急剧升高所导致，患者多以疼痛症状严重为主要表现，少量患者还会伴有异常神经感觉或痛觉神经过敏，但该类患者进行体格检查时在神经系统方面多无阳性体征。急性DPN患者通过给予临床干预后，多数病例的症状可在半年内缓解，甚至少数病例症状可完全消失，即该病自限性的临床特点^[5]。

DPN的发病机制较为复杂，目前尚未完全阐明，西医认为可能与持续高糖代谢、神经营养因子缺乏、中枢敏化、氧化应激、自身免疫性疾病并伴有胶质细胞激活等有关，常用的治疗方案多在控制血糖的基础上联合抗炎症，抗氧化应激、改善代谢紊乱、改善微循环及三环类抗抑郁或抗惊厥类止痛药的使用为主，疗效尚可，但长期使用这些药物会出现不同程度的不良反应，给患者带来了巨大的生理、心理压力^[6]。

随着中医不断发展以及大量医家对该病深入的探索与研究，发现中医药在治疗DPN方面具有独特的优势，中医药可以多靶点、多层次治疗该病，且效果显著，因此有必要对DPN的中医论治进行阶段性总结与探讨。

2 中医对糖尿病周围神经病变的认识

中医中没有糖尿病周围神经痛规范名称，但由于本病继发于糖尿病，而糖尿病属于中医“消渴病”范畴，且“痛”在中医上属于“痹证”“血痹”，故称“消渴痹证”^[7]。《中藏经》云：“痹者闭也，五脏六腑感于邪气，闭而不仁，乱于真气，故曰痹也。”^[8]消渴痹症以四肢末端疼痛、发凉、麻木为主要临床症状，与西医的糖尿病周围神经痛临床表现极为相似。仝小林教授经多年临床诊治消渴痹症后发现，消渴病久，易损耗精血、伤阳气，气滞血涩，脉络瘀阻致病，病好发于四肢，表现为手足麻木、疼痛、发凉，久则手足萎废无力，认为病及于络，属本虚标实之症^[9]。马运涛等^[10]认为该病由于消渴日久，导致气血阴阳亏虚，痰浊瘀阻脉络，“不通则痛、不荣则痛”，属本虚标实，基本病机为阳气不充，气血虚损，肾虚督弱，致痰浊瘀血寒湿再滞脉络而发病。丁丽娜等^[11]认为本病多为消渴日久，内里耗气耗阴，而阴虚生内热，灼伤脉络，又因气虚无力行血而生瘀，湿热内生，炼液生痰，“虚、痰、瘀”相互交结，脉络瘀阻，故属本虚标实。综上可知，本病属于消渴日久，气虚无力、阴阳失调，而出现以瘀血、痰湿为主的标实之邪，虚实相交而致病。

本病以瘀血痰湿痹阻脉络为标，气、阴、阳虚为本。中医认为瘀血，即血积不行，叶天士曾指出的“病久气血推行不利，血脉经络之中，必有瘀血凝滞”，由于气虚无力行血，血聚脉中形成淤血，气充则血行，气弱则血瘀，“气为血之帅”^[12]。中医认为痰湿多与脾脏功能失常相关，正所谓脾为生痰之源，脾虚则无力输布津液，久之化生痰湿，停于经络而发病，加之消渴致阴虚内热，灼津成瘀，痰瘀互结，阻滞脉络而成本病，唐容川《血证论》曰：“血积既久，亦能化为痰水”，表明瘀血停聚可产生痰湿，反之痰湿亦可加重血瘀，因此在临床治疗时应痰瘀同治^[13]。2018年国家中医药管理局将消渴痹症临床证型分为气虚血瘀证、阴虚血瘀证、肝肾亏虚证、寒凝血瘀证、痰瘀阻络证5个证型^[14]。

3 中药复方——内治法 3.1 抑制炎症反应

林志远^[15]将60例DPN患者随机等分为治疗组及对照组，在常规降糖治疗的基础上，对照组给予甲钴胺片治疗，治疗组口服补阳还五汤合壮督汤治疗，经8周治疗后得出结论：治疗组总有效率优于对照组，提示补阳还五汤合壮督汤可以有效改善DPN患者的临床症状。有研究发现db/db小鼠的坐骨神经内白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-8及肿瘤坏死因子α（TNF-α）等炎性因子的表达水平显著升高，说明高表达的炎性因素可能干预DPN的发生发展^[16-17]。Toll样受体4（TLR4）信号通路介导DPN的炎症反应，TLR4诱发其下游髓样分化因子88（MyD88）信号通路来产生各种炎性因子，MyD88经过信号传导后激活了下游丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB（NF-κB）等信号通路，加强炎性因子IL-6、IL-1β、IL-8及TNF-α的表达水平，诱发炎症反应^[18]。TLR4作为上游信号通路，通过抑制其表达，可以有效改善DPN临床症状^[19]。现代药理学研究表明，汉黄芩苷作为黄芪中的黄酮类单体物质，通过抑制TLR4、NF-κB等蛋白表达，降低DPN的炎症反应，从而达到缓解患者临床症状的目的^[20]。

张露丹等^[21]通过网络药理学研究发现补阳还五汤可以作用于TNF、IL-6等靶点，进而治疗DPN。暴鹏等^[22]观察补阳还五汤对db/db糖尿病小鼠周围神经病变炎症反应中TLR4/MAPK/NF-κB信号通路以及炎症因子的作用，将50只db/db小鼠随机等分成空白对照组、模型组、补阳还五汤低、中、高剂量组，实验84 d后，发现各给药组与模型组相对比，小鼠足底热敏反应时间显著缩短（P＜0.05）；血清中IL-6、IL-1β和TNF-α及背根神经节中TLR4、磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶（p-P38）、磷酸化核因子抑制蛋白α（p-IκB-α）和磷酸化p65（p-P65）表达水平明显下调（P＜0.05），说明补阳还五汤可以通过抑制TLR4的活化，在一定程度上降低下游炎性因子IL-1β、IL-6、及TNF-α的表达，以及显著降低p38丝裂素活化蛋白激酶（p38MAPK）、p-IκB-α、p-P65等蛋白的表达，缓解周围神经组织进一步损伤。

DPN的发生与发展过程中有大量的炎性物质生产与释放，实验研究证实，补阳还五汤可以通过抑制炎性因子上游信号通路来降低炎症反应，从而改善患者临床症状，达到治疗该病的目的。

3.2 抑制氧化应激

张嘉豪等^[23]观察桃红四物汤加味治疗糖尿病周围神经病变的疗效，将126例DPN患者随机等分为中医组和对照组，两组均给予基础治疗的同时，中医组在对照组的基础上应用桃红四物汤加味治疗，治疗3周，发现中医组血清丙二醛（MDA）的降低程度明显大于对照组（P＜0.05），且超氧化物歧化酶（SOD）、总抗氧化能力升高程度明显优于对照组（P＜0.05），证明桃红四物汤加味可能是通过抑制氧化应激反应，进而能缓解DPN症状。氧化应激是体内氧化与抗氧化之间的一种失衡状态，是体内自由基产生的一种负作用^[24]。由于糖尿病患者长期的高糖状态，体内的过氧化产物MDA明显增多，减少清除氧自由基的SOD，启动氧化应激机制通过干扰胰岛素信号传导而导致胰岛素抵抗，诱发DPN^[25]。

张腾允等^[26]发现，槲皮素、儿茶酚、木犀草素3种化合物具有高抗氧化能力和神经保护作用，而这3种化合物属于桃红四物汤所具有的主要化合物，通过抑制氧化应激反应改善DPN患者轴突以及髓鞘损伤，起到保护周围神经的作用，进而治疗DPN。氧化应激状态下，一方面是细胞凋亡通路被激活，降低了生长因子以及神经递质的释放，导致周围神经受损，降低神经营养因子的分泌；另一方面持续的氧化应激进而诱导神经细胞损伤，甚至凋亡，细胞内神经营养素亦会相应减少，反过来不利于机体对损伤神经的自我补偿性修复^[27]。因此降低体内MDA的含量，提高SOD的水平，抑制机体氧化应激状态，成为治疗DPN的重要方法^[28]。

糖尿病持续的高糖状态诱导发生了较为明显的氧化应激反应，产生大量的氧自由基，导致周围神经损伤的重要因素。诸多研究表明桃红四物汤化裁后可明显抑制MDA的生成，并提高SOD活性，具有抗氧化能力，可以有效保护神经组织，改善DPN的临床症状。

3.3 纠正代谢紊乱

朱耀国等^[29]将96例DPN患者随机分组，对照组40例，给予降糖药等常规治疗，治疗组56例，在常规治疗基础上服用六味地黄丸及川芎嗪，经过20 d的治疗得出治疗组总有效率明显优于对照组（P＜0.01），说明六味地黄丸及川芎嗪治疗DPN疗效显著。周围神经在糖尿病患者的长期高糖、高脂代谢环境中极易发生损伤，机体在高血糖状态下增高了参与多元醇代谢途径的关键酶醛糖还原酶活性，高糖状态下还会激活醛糖还原酶（AR）基因的调控序列促进AR的表达，导致神经元内山梨醇和果糖大量蓄积，无法有效利用及分解，致使细胞内渗透压增高、肿胀，并通过特定机制降低钠离子（Na⁺）-钾离子（K⁺）-三磷酸腺苷（ATP）酶活性，从而导致血管和神经细胞功能障碍，降低神经传导速度^[30]。糖代谢紊乱使血管内皮细胞功能受损的同时引起神经微循环异常，使血液呈高凝状态，致血管腔变窄，甚至堵塞，发生微循环障碍，神经缺血、缺氧性损害，破坏髓鞘的连续性，导致神经病变，引发神经痛^[31]。而应用“补阴方药之祖”的六味地黄丸治疗DPN时，可显著降低AR的活性，并且有效提高Na⁺-K⁺-ATP酶的活性，改善多元醇代谢异常增强，加快神经传导速度，减轻髓鞘水肿，亦可加快分泌胰岛素样生长因子-1等一系列神经生长因子，从而改善神经病变^[32-33]。

糖尿病患者在长期的高糖、高脂状态下，极易发生糖代谢紊乱，从而导致神经、血管损伤，诱发DPN，研究证实，六味地黄丸可有效改善糖尿病患者的代谢紊乱状态，从而降低DPN的发生。

3.4 改善微循环

代会容^[34]将80例DPN患者随机等分为对照组和观察组，对照组给予硫辛酸及甲钴胺基础治疗，观察组在基础治疗上加用当归四逆汤加减治疗，治疗4周后得出结果：观察组临床总有效率明显高于对照组（P＜0.05）；观察组血浆黏度及全血高、低切黏度相较于对照组均明显降低（P＜0.05）；观察组腓总神经及正中神经运动、感觉神经传导速度均高于对照组（P＜0.05），证明当归四逆汤治疗可有效改善血液流变学及微循环，加快神经传导速度，缓解DPN患者临床症状。

微循环障碍主要可以分为微血管及微血流障碍^[35]。持续的高糖状态下，高糖毒性会破坏负责为周围神经供血的微血管，导致滋养血管出现内皮细胞增生变性、血管腔变窄、堵塞，甚至出现毛细血管变性坏死而导致数量减少，及抑制毛细血管的新生等异常状态。而由于氧化应激反应、血小板异常激活等情况可导致血液流变性升高，出现血液黏稠度升高使微血流障碍，微血管障碍及（或）微血流障碍会明显降低微循环灌流量，导致神经细胞血、氧供给不足，进而引起DPN。有研究证实，由于糖尿病属于低氧性疾病，低氧状态下会抑制血管内皮细胞生长因子（VEGF）基因转录过程及抑制微小RNA-210（miR-210）的表达，进而导致毛细血管以及内皮细胞新生降低，加重微循环障碍^[36-37]。因此通过改善血液流变学及微循环，加快神经传导速度，可作为治疗DPN的一个重要方法。

糖尿病患者高糖毒性、缺氧性极易诱发微循环障碍，导致周围神经缺血，诱发DPN，而经实验及临床研究发现，当归四逆汤可有效改善微循环障碍，恢复周围神经血供，从而治疗DPN。

3.5 抑制胶质细胞激活

权海侠等^[38]将82例DPN患者随机等分为对照组和观察组，对照组给予常规治疗及硫辛酸注射液静脉滴注，观察组在对照组基础上给予双合汤治疗，经过8周的治疗后得出结果：观察组总有效率90.24%明显优于对照组68.29%（P＜0.05），说明双合汤治疗DPN效果显著。研究发现DPN的发生与星形胶质细胞异常激活关系密切^[39]。星形胶质细胞可分泌多种神经营养因子，营养、支持、保护神经元，促进神经元突起生长及细胞分化，神经营养因子中的主要因子脑源性神经营养因子等能够加强神经突触联系，影响神经元的可塑性^[40]。星形胶质细胞可以维护血脑屏障，贮存糖原，参与分解体内葡萄糖，但高糖环境会大大降低星形胶质细胞对葡萄糖的摄取，进而诱导糖尿病并发症的发生^[41]。星形胶质细胞被激活后会释放致痛物质，经过一系列反应后诱发病理性疼痛^[42]。抑制星形胶质细胞激活可以有效缓解DPN的疼痛症状^[43]。基于网络药理学研究发现，双合汤主药芍药中所包含的芍药内酯苷可以抑制星形胶质细胞的激活，另一味主药当归中的蒿本内酯可通过特殊机制抑制星形胶质细胞激活，而川穹、当归中的阿魏酸亦有抑制星形胶质细胞激活的功效，因此双合汤可能正是通过这一机制改善DPN患者的临床症状^[44]。

星形胶质细胞的异常激活不仅影响神经元的生长，还会降低糖原的代谢，及释放致痛物质，在多种途径上诱发DPN，而实验证实，双合汤主药芍药具有的内酯苷、蒿本内酯及阿魏酸均可以抑制其激活，从而改善患者临床症状。

4 中药复方——外治法 4.1 熏洗治疗

熏洗治疗的药物多具有温经活络、行气活血之功，该法一方面是通过水汽蒸腾的温热效果改善局部血液循环，另一方面是使药力直接作用在病变局部皮肤，通过皮肤的吸收作用使药效作用于局部及全身。

周宇微等^[45]将60例DPN患者随机分为对照组和观察组各30例，两组均给予降糖治疗并进行改善生活方式等健康宣教，在此基础上对照组予甲钴胺片及硫辛酸胶囊治疗，观察组在对照组的基础上给予益气通脉方（生黄芪，桑枝，当归，川芎，红花，鸡血藤，地龙，丝瓜络，艾绒，川牛膝，甘草）熏洗治疗，5 d为1个疗程，治疗8个疗程后得出结果表明益气通脉方熏洗治疗DPN是通过营养周围神经进而缓解患者疼痛的临床症状。苏虹霞等^[46]将60例气虚血瘀型DPN患者随机分为治疗组和对照组各30例，两组均给予基础治疗，对照组加用甲钴胺注射液肌注治疗，治疗组加用芪藤通痹散（炙黄芪，金银花，白芍，鸡血藤，乳香，苏木，威灵仙，没药，木瓜，络石藤，牛膝，红花，羌活，独活）熏洗治疗，经两周治疗后得出结果说明芪藤通痹散熏洗治疗可提高周围神经传导速度，有效改善DPN患者临床症状。

综上，有报道中药复方通过熏洗治疗DPN疗效及安全性值得肯定，组方中多以行气活血通络药物为主，通过熏洗的方法治疗DPN时可能是通过加快局部及全身血流速度，营养神经，改善神经缺血、缺氧状态，改善DPN患者临床疼痛、麻木不适等症状。

4.2 穴位贴敷

穴位贴敷是将药物贴敷于特定腧穴，将药物与穴位的功效相结合，将药力输布于全身起到到治疗目的。

周艺等^[47]观察糖痹贴治疗DPN的临床疗效，将68例DPN患者随机等分为治疗组和对照组，对照组给予常规治疗的同时加用甲钴胺静脉推注，治疗组在对照组基础上应用糖痹贴（川芎，当归，红花，桂枝，细辛，透骨草，冰片）穴位贴敷，治疗6周后得出糖痹贴可有效改善DPN患者的临床症状，并提高神经传导速度。陈志雄等^[48]将80例DPN患者分为对照组40例，观察组40例，常规治疗基础上对照组加用甲钴胺治疗，观察组加用中药复方（当归，甘草，川牛膝，鸡血藤，白芍，川芎，地龙各，桑枝）穴位贴敷，经过30 d治疗得出中药穴位贴敷治疗DPN时可有效改善临床症状。

综上，中药复方通过穴位贴敷治疗DPN时药物作用机制可能与熏洗治疗相似，通过提高周围神经传导速度，改善DPN患者临床症状。

5 总结与讨论

中医认为DPN属于本虚标实之证，气、阴、阳虚为其根本病因，瘀血、痰湿为其表象，治疗时应注重“整体观”“标本同治”，活血化瘀、化痰祛湿的同时注重补益气血、滋阴助阳及补益肝肾等综合治疗。

DPN的发病机制至今尚未完全认清，其防治更是一个难点，随着现代中医药的不断发展及广范应用，中医在防治DPN上具有其独特的优势。本文通过应用中药复方内、外治法予以治疗，并论述相关机制。

应用中药复方内治法治疗DPN的机制包括抑制炎症反应、抑制氧化应激、纠正代谢紊乱、改善微循环、抑制胶质细胞激活等方面，从而达到改善DPN的临床表现，缓解患者痛苦。应用中药复方外治法治疗多是通过改善局部及全身血液循环，加快周围神经传导速度，达到改善临床症状的目的。

中医在治疗DPN的道路上虽成绩显著，但不足之处依然存在，如目前中医药应用不够规范，多疗法联合治疗临床应用少，药物配伍的研究较少，中医药临床研究数量不足，深层次作用机制研究较少等。今后可进一步联合应用针灸、推拿、理疗等方法充分发挥中医药的诊疗特色，联合现代现代医学共同研究，探讨中医药复方或单药在治疗DPN时细胞及基因层次的作用机制，进一步开展临床研究，为今后中医药治疗DPN开辟新道路。