心力衰竭是指由多种原因引起心脏结构和/或功能发生异常改变导致心室收缩和/或舒张功能发生障碍而引发的一组以呼吸困难、疲乏、液体潴留等为主要表现的临床综合征^[1]。随着高血压病、糖尿病等慢性疾病的有效防治及人口老龄化问题加重，心力衰竭的发病率及死亡总数均呈上升趋势^[2]。射血分数保留心力衰竭(HFpEF)又称射血分数正常心力衰竭、舒张性心力衰竭，发病人数约占心力衰竭总数的一半^[3]，其远期预后差，与射血分数减少心力衰竭(HFrEF)的再住院率及病死率相当。此外，有研究^[4]显示，呼吸困难、活动力下降等症状的进行性加重及反复发作使HFpEF患者的生活质量持续下降，由于HFpEF的病理生理机制具有高度异质性，目前针对HFrEF有效的治疗方案对于HFpEF患者的获益并不明显。因此，如何在现代医学治疗的基础上寻求进一步提高HFpEF患者生活质量、改善远期预后的治疗方法成为当前值得关注的问题。

近年来研究发现中医药以其多成分和多靶点调控的作用特点在治疗HFpEF方面具有一定优势。HFpEF可根据其证候特点归属于中医学“胸痹”“喘证”“水肿”等病证范畴，病机属本虚标实，治疗多以益气活血为主^[5]。临床研究^[6-7]显示在常规西药治疗基础上联用益气活血类中药复方可有效改善HFpEF患者的生活质量及远期预后。

芪苈强心胶囊是由黄芪、附子、丹参、葶苈子等组成的具有益气温阳、活血通络、利水消肿功效的中成药，既往研究表明在西医常规治疗基础上联用芪苈强心胶囊能够降低HFrEF患者N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)水平，被《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2014版)》推荐用于治疗HFrEF^[8]。近年来随着研究的深入，多项临床研究亦显示芪苈强心胶囊可提高HFpEF的临床疗效，尤其在改善HFpEF患者生活质量方面显示出其独特优势。由于单个研究样本量较小，相关证据质量较低，故当前芪苈强心胶囊应用最多的仍在治疗HFrEF方面。基于此，本研究对芪苈强心胶囊联合西医常规治疗HFpEF的临床随机对照试验进行Meta分析，并基于GRADE标准对证据质量进行分级，旨在系统评价芪苈强心胶囊联合西医常规对HFpEF患者的生活质量影响的有效性及安全性，从而为指南制定及临床决策提供循证依据。

1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型

芪苈强心胶囊治疗HFpEF的临床随机对照试验(RCT)，仅限中、英文。

1.1.2 研究对象

纳入的慢性心力衰竭患者必须符合公认的指南、共识或教材中关于HFpEF的诊断标准之一，包括《2016年欧洲心脏病学会急慢性心力衰竭诊断与治疗指南》^[1]《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》^[8]《中国心力衰竭诊断与治疗指南2018》^[9]等。LVEF≥45%，性别、年龄、种族及病程不限。

1.1.3 干预措施

芪苈强心胶囊组应用芪苈强心胶囊联合西医常规治疗，西医常规治疗组应用西医常规治疗或西医常规治疗联合安慰剂。两组用药剂量、疗程不限。

1.1.4 结局指标

1) 临床综合疗效。2)中医证候疗效。3)明尼苏达心力衰竭生活质量量表(MLHFQ)评分。4)6 min步行距离(6MWD)。5)左室射血分数(LVEF)。6)舒张早期二尖瓣瓣口血流峰值速度/二尖瓣环舒张早期运动速度(E/e’)。7)左心房容积指数(LVAI)。8)药物不良反应。

1.1.5 排除标准

1) 观察两种或两种以上中医治疗方式混合疗效。2)组间基线资料有差异或无可比性。3)无法获取全文、研究数据不完整或有误的文。4)重复发表的文献，只纳入质量最高的一篇。5)细胞动物实验、回顾性研究、个案报道、Meta分析、综述或专家评述等非RCT研究。

1.2 检索策略

计算机检索中国知网数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang Data)、中国生物医学文献数据库(VIP)、维普资讯中文科技期刊数据库(SinoMed)、PubMed、Embase、Cochrane Library共7个中英文数据库，检索时间均从建库至2020年8月1日。采用主题词结合自由词的方式进行检索。中文检索词包括：1)“芪苈强心”。2)“心力衰竭”或“心衰”或“心功能不全”及各检索词同义词; 英文检索词包括：1)“qiliqiangxin”。2)“ heart failure”及各检索词同义词。此外，追踪检索相关文献的参考文献列表以免遗漏。

1.3 文献筛选与信息提取

首先由两名研究者独立阅读文献题目及摘要，根据纳入与排除标准确定是否纳入。筛选完成后交叉核对，如遇分歧则通过双方讨论决定或由第3名研究者协助判断。

1.4 方法学质量评价

采用《Cochrane评价手册5.1.0》中的偏倚风险评估工具^[10]对纳入研究的方法学质量进行评价，包括随机序列生成方法、分配隐蔽、研究对象与实施者盲法、研究结果评估者盲法、不完整结局数据、选择性报告和其他偏倚7个条目。针对每个条目作出“低”“高”“不清楚”风险的评估。

1.5 统计分析

采用Revman 5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量，采用相对危险度(RR)及其95%置信区间(95%CI)表示效应量。对于连续性变量，采用加权均数差(WMD)及其95%CI表示效应量。使用χ²检验和I²检验对异质性进行检验，检验水准设定为0.1。当P＞0.1且I²＜50%时，认为研究间异质性较小，使用固定效应模型对其进行合并效应检验; 当 P≤0.1且I²≥50%时，认为异质性较大，则进一步分析异质性来源并使用亚组分析或敏感性分析处理临床异质性，如无明显临床异质性则使用随机效应模型对其进行合并效应检验; 数据无法合并时，采用描述性分析。P < 0.05时表示差异有统计学意义。若纳入研究数量足够(≥10篇)，绘制倒置漏斗图分析是否存在发表偏倚。

1.6 证据质量评价

采用GRADE评价体系对证据级别进行评价^[11]，最终将证据质量分为高、中、低、极低4个等级。

2 结果 2.1 文献检索结果

初步检索到3 138篇相关文献，经过筛选最终纳入26篇。文献筛选流程详见图 1。

2.2 纳入文献的基本特征

最终纳入26项RCT，发表年限为2012-2019年。共2 221例HFpEF患者，其中芪苈强心胶囊组1 111例，西医常规治疗组1 110例。纳入研究中6项研究提及中医辨证分型(阳气虚乏、血瘀水停证或气虚血瘀证)。芪苈强心胶囊组干预措施均为芪苈强心胶囊联合西医常规治疗，芪苈强心胶囊用药剂量均为每次1.2 g，每日3次; 西医常规治疗组干预措施为西医常规治疗或西医常规治疗联合安慰剂。疗程1~12个月不等。结局指标包括临床综合疗效、中医证候疗效、MLHFQ评分、6MWD、LVEF、E/e’、LAVI、药物不良反应。纳入研究的基本特征详见表 1。

2.3 纳入研究的方法学质量评价

方法学质量评价结果如下：1)随机序列生成方法：9项研究为低风险^{[18-19, 23-25, 27, 29, 37-38]}; 1项研究^[16]按照“治疗方法不同”进行分组，偏倚风险为高风险，其他研究均未提及具体随机分组方法。2)分配隐藏：所有研究均未提及实施分配隐藏。3)研究对象与实施者盲法：1项研究^[32]通过采用安慰剂模拟实现双盲设计，偏倚风险为低风险; 1项研究^[32]采用单盲设计，偏倚风险为低风险; 余24项研究均未报告盲法的实施情况，因结局指标的主观性，其测量或判断会受到影响，致使患者、试验者或结局评估者的盲法风险列为高偏倚风险。4)研究结果评估者盲法：1项研究^[21]通过采用安慰剂模拟实现双盲设计，偏倚风险为低风险，余25项研究均未报告是否对评估者施盲，故偏倚风险为不清楚。5)不完整结局数据：1项研究^[33]报告有样本脱落，且解释原因，其余均未报告退出和脱落情况，故偏倚风险均为低风险。6)选择性报告：未发现有选择性报告解决，偏倚风险为不清楚。7)其他偏倚：所有研究均没有足够信息评估是否存在其它偏倚风险，评为不清楚。纳入研究的质量评价见图 2。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 临床综合疗效

15项研究报告了临床综合疗效^{[12-13, 15-16, 18-20, 22-24, 26, 28, 34-36]}，异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.97，I²=0%)，故采用固定效应模型分析。Meta结果显示：芪苈强心胶囊组与西医常规治疗组间差异具有统计学意义[RR=1.24，95%CI(1.18，1.31)，P < 0.000 01]，提示在西医常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊可提高HFpEF患者的临床综合疗效，见图 3。漏斗图对称性欠佳，提示可能存在发表偏倚，见图 4。

2.4.2 中医证候疗效

4项研究^{[16, 19, 21, 29]}报告了中医证候疗效，异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.35，I²=8%)，故采用固定效应模型分析。Meta结果显示芪苈强心胶囊组与西医常规治疗组间差异具有统计学意义[RR=1.18，95%CI(1.05，1.32)，P=0.005)，提示在西医常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊可提高HFpEF患者的中医证候疗效，见图 5。

2.4.3 MLHFQ评分

5项研究^{[14, 24-25, 33, 35]}报告了MLHFQ评分，经过异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.23，I²=29%)，故采用固定效应模型分析。Meta结果显示：芪苈强心胶囊组与西医常规治疗组间差异具有统计学意义[WMD=-8.70，95%CI(-10.24，-7.17)，P < 0.000 1)，提示在西医常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊可降低HFpEF患者的MLHFQ评分，改善HFpEF患者生活质量，见图 6。

2.4.4 6MWD

7项研究^{[12, 14, 17-18, 21, 25, 27]}报告了6MWD，经过异质性检验提示各研究间异质性大(P＜0.000 01，I²=88%)，分析原因可能由于患者干预疗程的不同导致，故采用随机效应模型分析。Meta结果提示：在西医常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊可增加HFpEF患者的6MWD，差异有统计学意义[WMD=58.78，95%CI(38.79，78.76)，P＜0.000 01]，尚未发现随干预疗程逐渐增大的获益。见图 7。

2.4.5 LVEF

7项研究^{[12, 14, 23, 30-32, 36]}报告了LVEF，经过异质性检验提示各研究间异质性大(P=0.01，I²=62%)，根据患者干预疗程的不同进行亚组分析，分为1个月组、2个月组、3个月组、6个月组，共4个亚组，各研究间仍存在较大异质性。进行敏感性分析以明确异质性来源，剔除1项研究^[37]后发现，异质性明显减小(P=0.19，I²=33%)，查阅原文发现，异质性较大的原因可能是患者年龄差异造成的。故对其余6项研究采用固定效应模型进行分析。亚组分析显示：1)1个月组：纳入2项研究，结果显示联用芪苈强心胶囊在提高LVEF方面优于西医常规治疗，差异有统计学意义[WMD=3.96，95%CI(2.71，5.20)，P＜0.000 01]。2)2个月组：纳入2项研究，结果显示芪苈强心胶囊组优于西医常规治疗组，差异有统计学意义[WMD=3.74，95%CI(1.22，6.25)，P=0.004]。3)3个月组：纳入1项研究，结果显示2组间差异有统计学意义(P＜0.05)，表明联用芪苈强心胶囊在提高LVEF方面优于西医常规治疗。4)6个月组：纳入2项研究，结果显示芪苈强心胶囊组提高LVEF优于西医常规治疗组，差异有统计学意义[WMD=6.50，95%CI(3.74，9.26)，P＜0.000 01]。Meta分析结果提示在西药常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊可提高HFpEF患者的LVEF，差异有统计学意义[WMD=4.06，95%CI(3.12，5.00)，P＜0.000 01]，且疗程为6个月时提高LVEF的疗效更显著，见图 8。

2.4.6 E/e’

6项研究^{[17-18, 25, 30, 32, 37]}报告了E/e’，经过异质性检验提示各研究间异质性大(P=0.03，I²=60%)，根据患者干预疗程的不同进行亚组分析，分为2个月组、3个月组、6个月组，共3个亚组，各研究间仍存在较大异质性。进行敏感性分析以明确异质性来源，剔除1项研究^[37]后发现，异质性明显减小(P=0.32，I²=14%)，故对其余5项研究采用固定效应模型进行分析。亚组分析显示：1)2个月组：纳入2项研究，结果显示联用芪苈强心胶囊在降低E/e’方面与西医常规治疗相比，差异无统计学意义[WMD=-1.37，95%CI(-2.95，0.21)，P=0.09]。2)3个月组：纳入2项研究，结果显示芪苈强心胶囊组优于西医常规治疗组，差异有统计学意义[WMD=-3.39，95%CI(-4.57，-2.22)，P＜0.000 01]。3)6个月组：纳入1项研究，结果显示2组间差异有统计学意义(P＜0.05)，表明联用芪苈强心胶囊在降低E/e’方面优于西医常规治疗。Meta分析结果提示芪苈强心胶囊组E/e’水平的降低优于西医常规治疗组，差异有统计学意义[WMD=-2.70，95%CI(-3.52，-1.88)，P＜0.000 01]，且疗程≥3个月时的疗效更显著，见图 9。

2.4.7 LAVI

3项研究^{[12, 31]}报告了LAVI，经过异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.34，I²=7%)，故采用固定效应模型分析。Meta结果显示：芪苈强心胶囊组与西医常规治疗组间差异具有统计学意义[WMD=-5.68，95%CI(-6.83，-4.53)，P < 0.000 01]，提示在西医常规治疗基础上联合芪苈强心胶囊可降低HFpEF患者的LAVI，改善HFpEF患者的心脏舒张功能，见图 10。

2.4.8 不良反应发生率

10项研究报告了不良反应^{[12, 14-15, 19, 21-22, 26, 28, 30, 35]}，经过异质性检验提示各研究间无明显异质性(P=0.77，I²=0%)，故采用固定效应模型进行分析。Meta结果显示：与西医常规治疗组相比，芪苈强心胶囊组的不良反应发生率未见显著增加，两组差异无统计学意义(OR=0.57，95%CI(0.24，1.36)，P=0.20]，见图 11。其中药物不良反应主要包括腹泻、低血钾、低血压、恶心、纳差等胃肠道不适，两组均未出现严重不良反应。

2.5 GRADE证据质量分级

基于GRADE标准对证据质量进行分级，其中“降低MLHFQ评分”“降低E/e’”“降低LVAI”“不增加不良反应发生率”被评为中等质量证据; “提高临床综合疗效”“改善中医证候疗效”“增加6MWD”“提高LVEF”被评为低质量证据，见表 2。

3 讨论 3.1 研究意义及创新性

HFpEF是由多种原因导致心脏结构或功能异常，引发心室舒张功能障碍伴心室舒张末压增高，以心肌僵硬、顺应性降低为主要病理特征的一种心力衰竭，其发病机制尚在研究阶段^[39]。目前对于HFpEF的治疗仍处于针对症状、心血管基础疾病、合并症及心血管疾病危险因素等采取综合性治疗阶段，如何优化新型治疗方案并进行科学评价是当前研究重点。芪苈强心胶囊作为治疗慢性心力衰竭的中药代表制剂，现代药理研究表明芪苈强心胶囊可能通过多途径发挥增加心肌顺应性、改善HFpEF患者心脏舒张功能的作用^[40]。尽管目前已有多项研究对芪苈强心胶囊治疗心力衰竭进行了系统评价，但未对研究人群进行明确的区分，而本研究则制定了严格的纳入标准，针对HFpEF患者进行药效评价，对现有系统评价进行了补充和完善。

3.2 研究结论

Meta结果显示西医常规治疗基础上加用芪苈强心胶囊在改善HFpEF患者生活质量方面确有疗效，尚未发现加用芪苈强心胶囊增加不良反应发生。敏感性分析表明以上结论稳定性较好，但通过进行亚组分析尚未发现随疗程增大所带来的明显获益。鉴于GRADE评价证据质量为中等或低质量，对于研究结果的应用还应谨慎，仍需大样本、多中心、高质量的临床研究进一步验证。

3.3 本研究的局限性

本系统评价存在以下局限性：1)本研究纳入的多数研究为小样本研究，且多数存在随机分组方法、分配隐藏及盲法缺失、发表偏倚等问题，一定程度上影响结果的可靠性。2)芪苈强心胶囊主治阳气亏虚所致的慢性心力衰竭，本研究所纳入的26篇文献中，仅6项研究提及中医辨证分型，导致研究所纳入的人群存在一定偏倚，可能会对药物的疗效评价产生一定影响。

3.4 研究展望

为获得更可靠的临床研究证据，建议今后的研究者严格按照CONSORT报告规范^[38]设计临床试验。临床研究者在开展终点结局事件的研究时，应更多地关注其可行性，设计患者易于接受的随访计划从而保证研究的顺利开展。今后还应通过反映中医特色优势的疗效评价体系^[41-42]，为芪苈强心胶囊治疗HFpEF提供高质量循证证据。

4 结论

综上所述，本研究表明在常规疗法的基础上联合芪苈强心胶囊对在改善HFpEF患者生活质量方面可能具有较好的疗效及安全性，但由于原始研究设计存在一定的局限性，严重影响了研究结果的可靠性，故尚需开展更多设计严谨、多中心、大样本、双盲、随机对照临床试验进一步验证以上结论，为临床决策和指南制定提供更可靠的证据。