慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺，下同）是以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征的呼吸系统慢性异质性疾病^[1]，是全球共同面临的健康问题^[2]。目前慢阻肺居全球死亡病因第3位^[3]，在中国患病总人数约为1亿^[4]，严重影响患者生活质量和生命安全。慢阻肺患者临床表现上存在明显个体差异，故治疗上需要精准个体化，与西医相比，中医药更能体现出个体化治疗的优势。诸多临床研究证实^[5-6]，慢阻肺稳定期在遵循指南予西医常规治疗基础上结合中医药治疗的疗效明显优于单用西药，进一步的相关中医研究认为，基于体质辨证的个性化治疗，能有效地增强慢阻肺患者的体质，提高其生活质量^[7]。本研究结合中医体质辨证以气虚质慢阻肺稳定期患者为研究对象，分析玉屏风散的临床疗效，并进一步从调节免疫角度探讨疗效机制，为玉屏风散治疗慢阻肺，提高患者生存质量提供更多临床证据，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究经天津市中医药研究院附属医院医学伦理委员会审查批准（LLKY2019-12）。病例来源：2019年10月—2021年3月期间天津市中医药研究院附属医院肺病科和治未病科符合纳入标准的门诊患者，共86例，按照随机数字表法分为对照组及观察组各43例，其中对照组脱失2例（患者失访），最后完成41例，观察组剔除1例（患者自行退出），最后完成42例。对照组男性23例，女性18例；年龄46~81岁，平均（67.85±9.43）岁；病程2~13年，平均（6.49±2.79）年；吸烟史28例；依据肺功能评估：轻度10例，中度16例，重度13例，极重度2例。观察组男性25例，女性17例；年龄47~83岁，平均（68.64±7.10）岁；病程2~13年，平均（6.14±3.05）年；吸烟史29例；依据肺功能评估：轻度9例，中度18例，重度13例，极重度2例。两组患者年龄、性别、吸烟史、肺功能严重程度等方面差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 1.2.1 西医诊断标准

参照2013年慢阻肺全球倡议（GOLD）^[8]及《2019 GOLD慢性阻塞性肺疾病的诊断、治疗与预防的全球策略》^[9]拟定：1）危险因素接触史，如长期吸烟史、职业性或环境有害气体、化学物质接触史。2）有慢性咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状。3）肺功能检查：当吸入支气管舒张剂后，第一秒钟用力呼气容积（FEV1）与用力肺活量（FVC）比值FEV1/FVC < 0.70，且FEV1占预计值的百分比FEV1%Pred≥80%为GOLD1（轻度），50%~80%为GOLD2（中度），30%~50%为GOLD3（重度）；＜30%为GOLD4（极重度）。4）除外其他气流受限疾病，如支气管哮喘、肺结核、肺癌等。5）当前无呼吸道症状恶化，不需要增加短效支气管扩张剂、抗菌药物、口服或静脉糖皮质激素治疗，无急性呼吸衰竭。

1.2.2 中医体质诊断标准

参照2009年中华中医药学会的《中医体质分类与判定》^[10]中的体质分类标准，分为气虚质、阳虚质、阴虚质、痰湿质、湿热质、瘀血质、气郁质、平和质、特禀质9种体质类型，再根据其体质评分标准及气虚质体质特征作出气虚质诊断。

1.3 纳入标准

1）年龄大于18岁，性别不限。2）符合西医诊断标准且符合中医气虚质体质特征者。3）自愿接受治疗、观察和各项检查并签署知情同意书者。

1.4 排除标准

1）合并支气管哮喘、肺纤维化、肺结核等原发肺部疾病者。2）合并其他系统严重疾患，如不稳定心绞痛、心肌梗死、充血性心力衰竭、肝肾功能异常超过正常上线3倍及以上、神经系统疾病、恶性肿瘤、消化性溃疡及出血史、精神心理等原发性疾病者。3）近1个月内参加过或正在参加其他临床试验者。4）过敏体质及对本试验用药有过敏史者。5）妊娠或哺乳期妇女。6）体质判定属于非单纯气虚质患者。

1.5 病例剔除及脱落标准

1）出现严重不良事件，根据医生判断应停止试验者。2）试验过程中病情恶化，根据医生判断应该停止临床试验者。3）受试者依从性差，未按试验方案进行治疗随访及自行退出者。

1.6 治疗方法 1.6.1 对照组

对照组参照中华医学会呼吸病学分会《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》^[11]及《2019 GOLD慢性阻塞性肺疾病的诊断、治疗与预防的全球策略》对患者进行健康管理；药物治疗予长效支气管舒张剂吸入，对中度及以上患者联合吸入糖皮质激素及口服化痰平喘西药；适当氧疗等非药物治疗。如出现急性加重，参照指南酌情合理使用抗菌素等，总观察时间为6个月。

1.6.2 观察组

观察组在对照组治疗基础上加用玉屏风散颗粒剂1袋（组方为黄芪15 g，白术15 g，防风7.5 g）/次，2次/日，饭后30 min温开水冲服。如出现急性加重，治疗同对照组，同时中药玉屏风散颗粒剂继续口服，总观察时间为6个月。

两组患者均以肺功能检查作为基础病情分类标准，经统计组间病情严重程度比较无统计学差异（P > 0.05）。

1.7 观察指标 1.7.1 疗效指标

1）肺功能指标：FEV1/Pred（%）、FVC/Pred（%）、FEV1/FVC%（%），使用日本捷斯特肺功能测试检测。2）运动耐力指标^[12]：6分钟步行试验（6MWT）。3）生活质量指标^[13-15]：采用慢阻肺评估测试（CAT）评分、改良版英国医学研究委员会呼吸困难量表（mMRC）评分；生活质量（SF-36）评价量表：包括生理功能（PF）、生理职能（RP）、躯体疼痛（BP）、总体健康（GH）、活力（VT）、社会功能（SF）、情感职能（RE）、精神健康（MH）。4）观察期间急性加重情况。前3项指标治疗前后各评价1次。

1.7.2 免疫指标

采用流式细胞仪检测外周血T淋巴亚群（CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺、Th17、Treg、Th17/Treg）。空腹取外周血2 mL，加入等体积磷酸盐缓冲溶液（PBS）稀释液（Solarbio，货号：p1020-500），用一次性滴管将混合均匀的血样缓缓加入到4 mL Ficoll-Paque PLUS，离心400×g，离心半径8 cm。20 min后取中间白膜层，加入1 mL PBS，离心5 min，弃上清，向沉淀中加入3 mL红细胞裂解液，裂红10 min，加入6 mL PBS终止裂解反应，离心5 min，弃上清；细胞沉淀用1 mL PBS重悬后，离心5 min，弃上清，将沉淀再次用500 μL PBS重悬以备染色。取100 μL上述细胞悬液至离心管中，加入1 μL（CD3⁺、CD4⁺、CD8⁺）相应抗体，常温避光孵育30 min，加入1 mL PBS，400×g离心5 min，弃上清，加入500 μL PBS重悬后使用流式细胞仪（型号EPICS，美国贝克曼库尔特公司）检测CD4⁺，CD8⁺；Treg管加入1 μL（CD3⁺、CD4⁺、CD25⁺），Th17管加入1 μL（CD3⁺、CD4⁺），常温避光孵育30 min，加入1 mL PBS，400×g常温离心5 min，弃上清，振散细胞沉淀，每管再加入2% PFA 1 mL轻轻混匀，常温固定60 min，加入2 mL PBS，离心5 min，去上清，向沉淀中加入0.1% Triton X-100 100 μL，常温孵育破膜30 min后，加入1 mL PBS混匀，400×g常温离心5 min，弃上清，100 μL PBS重悬。按Treg，Th17染色方案进行标记，加入1 μL相应抗体，常温避光孵育60 min，加入1 mL PBS，400×g常温离心5 min，弃上清，500 μL PBS重悬后流式上机检测。上述指标治疗前后各检测1次。

1.7.3 安全性评价

依据治疗期间不适症状及治疗前后肝功能、肾功能、血常规、尿常规的指标变化进行安全性评价。

1.8 统计学处理

统计学处理运用SPSS 23.0统计软件进行统计分析。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用构成比或率表示，组间比较采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 两组患者治疗前后肺功能比较

两组治疗前肺功能指标差异无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，观察组患者治疗后FEV1/Pred（%）、FVC/Pred（%）、FEV1/FVC（%）较治疗前均有升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 1。

2.2 两组患者治疗前后6MWT、CAT、mMRC比较

两组治疗前6MWT距离、CAT评分、mMRC评分差异均无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，两组患者6MWT距离均有延长，CAT评分均有降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后与对照组相比，观察组6MWT距离显著延长，CAT评分明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。

2.3 两组患者治疗前后SF-36评分比较

两组治疗前SF-36评分8个维度分数差异均无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前比较，两组患者SF-36评分的8个维度分数均有提高，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后与对照组相比，观察组RP、GH、VT 3个维度的分数明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。

2.4 两组患者治疗前后CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平变化比较

两组治疗前CD4⁺、CD8⁺、CD4⁺/CD8⁺水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前相比，治疗后两组CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺明显升高，CD8⁺明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后与对照组相比，观察组CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺明显高于对照组，CD8⁺明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 4。

2.5 两组患者治疗前后Th17、Treg、Th17/Treg水平变化比较

两组治疗前Th17、Treg、Th17/Treg水平差异均无统计学意义（P＞0.05）；与本组治疗前相比，治疗后两组患者Th17均有降低，Treg均有升高，差异有统计学意义（P < 0.05）；Th17/Treg只在观察组表现出较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后与对照组相比，观察组Th17/Treg明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 5。

2.6 两组患者急性加重情况比较

观察组的急性加重次数、急性加重持续天数、AECOPD发病率均显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 6。

2.7 安全性评价

对照组和观察组治疗期间均未出现消化系统不良反应，未发现有临床意义的肝功能、肾功能、血常规、尿常规等指标异常情况。

3 讨论

慢阻肺作为健康中国2030行动计划中重点防治的慢性气道疾病，越来越受到重视。现代多项研究证实慢阻肺稳定期的积极干预有利于防止急性加重造成的病程进行性进展^[16-17]。中国最新发布的慢阻肺诊治指南中指出减轻当前症状，预防慢阻肺急性加重是稳定期管理目标的重要组成部分^[18]。与西医相比，中医学对疾病的预防更重视，也更有优势。早在《黄帝内经》就明确提出“治未病”的重要思想，并逐渐形成“未病先防”“既病防变”和“愈后防复”的理论体系，如唐代孙思邈的《备急千金要方》指出“古人善为医者，上医医未病之病，中医医欲病之病......”；《医学源流论》中记载“善医者，知病势之盛而必传也，预为之防，无使结聚，无使泛滥，无使并和，此上工治未病之说也”。中医学认为气是构成人体的物质本源，亦为防病治病的根本，气之聚散可主人之生死。

中医学认为，慢阻肺属于“肺胀”“喘证”范畴，慢阻肺急性加重是因卫表不固，六淫外邪侵袭人体，肺卫失司，正不胜邪，即继发在内伤疾病基础上的外感风寒，两者相互交错，互为因果^[19]。因此，对于慢阻肺患者，益气固表、止汗防风能有效减少肺卫失司，预防外感发生，可起到二级预防的积极作用。多版慢阻肺诊治指南提出，慢阻肺急性加重以上呼吸道感染为常见诱发因素。现代医学运用吸入性药物联合使用、磷酸二酯酶抑制剂、祛痰药物，辅以呼吸康复、氧疗、宣教等诸多手段进行稳定期管理预防急性发作，但在预防病原体感染方面仅有疫苗接种一种方法^[19]，存在单靶点、适用范围窄、个体依从性差等缺陷。中医药在增强气道屏障功能、改善机体免疫进而抵抗病原体侵袭方面有独特的优势^[20]。

玉屏风散是中医扶正益气固表的代表方，出自宋朝张松《究原方》，在《世医得效方》、《医方类聚》、《丹溪心法》等古医书籍中均有记载，由黄芪、白术、防风组成，组方比例2∶2∶1，共奏补中寓散，散中兼敛，标本兼固之效。方中黄芪甘温，补肺脾以实卫，固凑表以止汗，内外兼顾，为君。白术甘温，健脾益气止汗，助黄芪，为臣。防风辛温，走表祛风。三药相伍，相辅相成，以补为主，起到益气固表、止汗防风的功效，药简效专。有研究证实玉屏风散能抑制炎性因子，协助修复机体免疫的作用^[21]。

慢阻肺管理重点主要在于减少急性加重并提高生活质量。钟南山院士团队牵头8家研究机构共同参与历时3年的“玉屏风颗粒用于慢阻肺有效性、安全性的随机、双盲、平行、安慰剂对照、多中心临床研究”^[22]，证实玉屏风颗粒可显著减少慢阻肺急性加重次数、提高患者生活质量。本研究分析探究了玉屏风散减少慢阻肺急性加重的有效性和安全性。研究结果显示，观察组患者的肺功能、6MWT、CAT评分、SF-36评分等疗效指标，不论与本组治疗前相比，还是与对照组治疗后相比，均有明显改善，提高了患者的生理职能、活力和总体健康水平；观察组在急性加重次数、急性加重持续时间及AECOPD发病率方面均明显低于对照组，且无明显不良反应发生。

既往国内外研究证实，T细胞免疫在慢阻肺的发生发展中起重要作用，与其在气道、肺内的浸润密切相关^[23-24]。慢阻肺患者外周血中CD8⁺T淋巴细胞增高，CD4⁺T淋巴细胞凋亡增加，CD4⁺/CD8⁺比值倒置，从而使患者细胞免疫功能下降；TH17和Treg是CD4⁺细胞分化的效应T细胞，两者在分化过程中相互制约，作用上相互拮抗，在一定条件下还可以相互转化。Th17细胞主要通过分泌IL-17A等，促进炎症进展，与慢阻肺严重程度正相关；以Foxp3为特异性转录因子的Treg细胞通过抑制效应T细胞的增值、激活的分化，发挥免疫抑制的作用，与慢阻肺严重程度负相关，对慢阻肺起潜在保护作用^[25]；TH17/Treg比值越大，提示机体炎症反应越严重，其失衡是导致慢阻肺发生、发展的重要原因。本研究显示，观察组患者的CD4⁺、CD4⁺/CD8⁺不论与本组治疗前相比，还是与对照组治疗后相比，均有明显升高，CD8⁺明显降低，表明机体免疫功能增强；进而研究发现观察组CD4⁺细胞亚群的TH17下调、Treg上调，尤其是TH17/Treg显著下降，由此可见，观察组患者机体炎症反应有所控制，免疫失衡状态得以调整，这可能是玉屏风散提高慢阻肺患者生活质量，减少急性加重，有很好的临床疗效的重要靶点。

综上，针对气虚质慢阻肺稳定期患者，玉屏风散具有提高患者生活质量、增强机体免疫功能、调节免疫失衡的作用，并且对慢阻肺急性加重起到了一定的预防作用。但本研究样本量偏少，观察时间相对较短，今后需进一步开展大样本长周期的临床研究，并进一步深化作用机制研究，为玉屏风散预防慢阻肺急性加重的临床广泛应用奠定更为坚实的理论基础。