糖脂代谢性疾病以糖代谢、脂代谢紊乱为特征，以2型糖尿病、肥胖、高血压、高脂血症、非酒精性脂肪性肝病、高血脂和动脉粥样硬化等为主要表型，现已发展为流行性慢性疾病，严重威胁人类身体健康^[1]。糖脂代谢性疾病发病诱因多、机制复杂，与神经内分泌紊乱、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症、免疫和肠道菌群失调等多种因素有关^[2]。

女贞子是木犀科植物女贞Ligustrum lucidum Ait. 的干燥成熟果实，在中国广泛种植于江苏、浙江、湖南等地^[3]，也可作为食品使用。其主要含有三萜类、环烯醚萜类、黄酮类、苯乙醇苷类、多糖类等化学成分。现代药理研究表明，女贞子具有抗骨质疏松、降血糖、降血脂、抗肿瘤、调节免疫、肝保护、延缓衰老等作用。文中重点综述女贞子对糖、脂代谢的影响并分析其分子层面的作用机制，有助于更好地发挥其药理作用，为糖脂紊乱相关性疾病如肥胖、2型糖尿病、高脂血症、非酒精性脂肪性肝病等防治提供理论依据。

1 调节糖脂代谢药效物质基础

女贞子中的多糖、三萜、环烯醚萜以及黄酮类化合物都具有调节糖脂代谢紊乱的作用。

1.1 多糖类成分

女贞子多糖是女贞子的药效物质基础之一，其研究主要集中于提取方法的优化，而有关含量和结构文献报道相对较少。女贞子多糖含量受采收期的影响，在冬至日附近采收多糖含量较高，可达0.73%^[4]。目前仅有几篇文献对女贞子多糖的单糖组成和分子量进行报道。战兴晓等^[5]用水提醇沉法、经过除蛋白、脱色处理后得到重均相对分子质量为10 721，数均相对分子质量为10 673的女贞子多糖，由葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖组成。Wang等^[6]采用毛细管电泳-安培检测器分析女贞子多糖的主要组成单糖为岩藻糖：葡萄糖：阿拉伯糖：鼠李糖=1.80∶4.58∶2.55∶1.91。原子力显微镜观察女贞子水提取粗多糖结构，发现其结构有不同程度的聚集成股，且具有螺旋结构^[7]。有关女贞子多糖的精细化学结构，目前尚未见文献报道。

1.2 三萜类化合物

女贞子中三萜类化合物的结构类型主要为四环三萜（乌苏烷型、达玛烷型）和五环三萜（羽扇豆烷型、齐墩果烷型）两大类。三萜类化合物的提取方法主要为加热回流提取、超声提取、微波提取等^[8-9]。目前从女贞子中分离得到的三萜类化合物有41个，齐墩果酸、熊果酸含量较高，为主要的药效成分^[10-11]。

1.3 环烯醚萜类化合物

环烯醚萜类化合物是女贞子研究最多的一类成分，目前已分离出52个环烯醚萜类化合物，以裂环环烯醚萜类为主，特女贞苷为主要代表^[12]。特女贞苷含量作为女贞子的药典质控指标，含量受采收季节的影响，8月到12月中，8月含量最低（4.96 mg/g），10月含量最高（19.56 mg/g）^[13]。

1.4 其他

此外，女贞子中的黄酮类化合物，也具有改善糖脂代谢，改善胰岛素抵抗的作用^[14]。

2 调节糖脂代谢作用机制 2.1 保护胰岛β细胞，改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指机体对胰岛素的反应性或敏感性降低，胰岛素抵抗与代谢性疾病密切相关^[15]。女贞子及其主要单体化合物可通过增加胰岛素敏感性，保护胰岛β细胞，降低胰岛素抵抗。袁毅等^[16]报道高剂量女贞子（3.0 g/kg，ig，给药24 d），能明显升高链脲佐菌素（STZ）联合高糖高脂饲料诱导的糖尿病大鼠胰岛细胞数目，改善细胞形态作用。作用机制与提高抗氧化能力，升高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽（GSH）水平，降低丙二醛（MDA）水平相关。以高浓度胰岛素诱导肝癌细胞HepG2产生胰岛素抵抗表型，筛选女贞子具有降糖活性的萜类化合物，发现齐墩果酸、芹菜素-6"-O-乙酰-7-O-β-D-葡萄糖苷、19α-羟基-3-乙酰乌索酸、对羟基苯乙醇-O-β-D-葡萄糖苷、女贞苷G13增加胰岛素抵抗HepG2细胞的葡萄糖消耗量且呈非胰岛素依赖性，而女贞苷、槲皮素呈胰岛素依赖性^[17]。齐墩果酸^[18]、熊果酸^[19-21]也均有保护胰岛β细胞、改善胰岛素抵抗的作用。

2.2 调节糖脂代谢信号通路

女贞子提取物及其化合物可通过调节PPAR-α受体、激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）、蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）等信号通路发挥调节糖脂代谢紊乱作用。

女贞子总黄酮（15、45、150 mg/kg，ig，给药3 d）对Triton诱导的高脂模型大鼠脂代谢紊乱具有调节作用，机制可能与上调PPAR-α、脂蛋白脂酶mRNA的表达有关，以及降低羟甲戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）mRNA表达相关^[22]。AMPK是一种在真核细胞中高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，调节机体的能量代谢，与能量代谢疾病密切相关。粗壮女贞总苷（300、600、1 200 mg/kg，ig，给药4周）高剂量组显著降低高脂饲料诱导的金黄地鼠血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，改善肝细胞病变，上调肝脏AMPK mRNA的表达，促进其上游调控蛋白肝激酶B1（LKB1）、磷酸化LKB1及磷酸化AMPKα蛋白的表达，通过LKB1-AMPK信号通路调控糖脂代谢^[23]。粗壮女贞苯乙醇苷通过升高高脂饮食诱导的肥胖小鼠瘦素mRNA和蛋白水平，降低脂肪酰基辅酶A mRNA水平，上调肝脏胆固醇7α-羟化酶mRNA水平，抑制TG合成，上调胆固醇分解代谢而发挥抗肥胖作用^[24]。AKT属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，受胰岛素调节。PTP1B过表达引起的胰岛素抵抗是糖尿病的诱因之一。女贞子主要萜类化合物齐墩果酸和熊果酸改善糖脂代谢的作用与调控PI3K/AKT信号通路，进而增加胰岛素敏感性、升高葡萄糖的吸收和转运，抑制PTP1B信号通路等相关^[25-27]。

2.3 抑制炎症、调节免疫

代谢性疾病与长期低度炎症反应及免疫密切相关^[28]，调节炎症因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素受体（IL）、C反应蛋白（CRP）、NF-κB信号通路等都可有效改善代谢性疾病。

女贞子提取物（0.2、0.4、0.8 mg/kg，ig，给药8周），中、高剂量组可以显著降低糖尿病肾病大鼠血糖、血清中尿素氮和肌酐水平，机制与显著下调肾皮质血管内皮生长因子（VEGF）mRNA表达有关^[29]。特女贞苷（每日20 mg/mL）对妊娠期糖尿病大鼠胰岛β细胞具有保护作用，机制与抑制胰岛β细胞的凋亡，增加胰岛β细胞的数目，升高Bcl-2，降低Bax-2和Caspase-3的表达，进而抑制炎症信号通路NFκB，提高IκB mRNA的表达相关^[30]。齐墩果酸（5、10、25 μmol/L）在细胞水平上能改善游离脂肪酸诱导的胰岛素抵抗，机制可能为降低细胞中TNF-α、IL-6的水平，通过作用NF-κB信号通路，调节下游IRS1-GLUT4的蛋白表达，改善葡萄糖的转运^[31]。熊果酸（0、60 mg/kg，ig，给药16周）能显著降低STZ联合高糖高脂饲料诱导的糖尿病大鼠血糖、尿蛋白量，机制与下调肾脏IL-1β、TNF-α、IL-6等炎症因子水平相关，还与降低MDA水平，显著增强SOD活性，上调足细胞裂孔膜蛋白（Podocin、CD2AP）水平有关^[32]。此外，女贞子通过抑制肝脏炎症反应基因：早期生长反应基因1、巨噬细胞炎症蛋白2和角化细胞源性趋化因子mRNA的表达发挥保肝作用。

2.4 抗氧化

氧化应激是指机体收到刺激后，产生过多自由基，导致氧化系统和抗氧化系统失衡，对机体产生有害反应。糖脂代谢性疾病的发生发展与氧自由基过剩导致的氧化应激损伤有密切联系^[33]。MDA是脂质过氧化的重要产物，其积累过多可造成细胞受损，而SOD是机体主要的抗氧化酶，具有清除自由基的作用。采用STZ结合高脂饲料诱导的糖尿病小鼠模型研究女贞子多酚（200、800 mg/kg，ig，给药3周）、乙醇提取物（200、800 mg/kg，ig，给药3周）的降糖降脂作用，发现两者均可显著降低模型小鼠血清脂质如TC、TG、LDL-C水平，降低糖化血红蛋白及MDA水平，升高胰岛素和HDL-C水平，提高抗氧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GSH-PX水平^[34]。另外，采用STZ结合高脂饲料诱导的糖尿病大鼠模型研究女贞子水提物作用，也发现其同样能降低模型大鼠食物摄入量、空腹血糖值、胰岛素耐受以及血清脂质水平，下调MDA，上调SOD水平^[35]，增强肝脏抗氧化能力，减轻肝组织损伤^[36]。这些结果表明，女贞子降糖降脂作用与抗氧化相关。

Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Keap1）-核因子E2相关因子2（Nrf2）是参与抵抗外界氧化应激反应的重要信号通路。齐墩果酸和熊果酸能抑制Keap1，激活Nrf2，降低氧化压力和组织损伤^[37-38]。Gao等^[39]研究女贞子中的齐墩果酸（60、100 mg/kg，ig，给药40 d）对四氧嘧啶诱导的糖尿病模型大鼠的作用，结果发现齐墩果酸显著降低血清TC、TG、LDL-C、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）和碱性磷酸酶（ALP）水平，升高HDL-C水平，此外，齐墩果酸还降低大鼠肝脏和肾脏MDA水平，齐墩果酸的抗氧化能力可能是其降血糖和降血脂的作用机制之一。

2.5 其他

Cui等^[40]细胞试验发现女贞花总提取物及山奈酚-7-O-鼠李糖苷、山奈苷、10-羟基橄榄苦苷具有促进小鼠3T3-L1前脂肪细胞对葡萄糖摄取作用，为潜在的降糖活性化合物。女贞子总三萜酸体外可改善人肝癌细胞HepG2的高脂状态，降低TC、TG水平，体内能降低高脂乳剂诱导的大鼠血清中TC、LDL-C水平，升高HDL-C水平^[41]。Zhang等^[42]从女贞子中分离出5种环烯醚萜苷类化合物，nuzhenal C、6'-O-trans-cinnamoyl iso-8-epikingisidic acid、ligulucidumosides A、B、C，浓度为10 μM时抑制TG在HepG2细胞中的积累。Zhang等^[43]报道女贞子醇提物中的水溶性部分（574 mg/kg，ig，给药6周）可抑制STZ诱导的1型糖尿病小鼠尿钙排泄和减缓小梁骨退化，增加血清甲状旁腺激素及成纤维细胞生长因子-23水平，上调十二指肠钙转运蛋白，下调钙敏感受体基因和蛋白质的表达。

3 结语

女贞子作为一种药食同源植物，在防治糖脂代谢紊乱方面，具有多靶点、多通路的特点，从体外到体内、从细胞到整体动物实验均表明女贞子在调节糖脂代谢方面的疗效确切。女贞子调节糖脂代谢的作用，主要表现为保护胰岛β细胞、增强胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗；调控AMPK、AKT以及PTP1B等信号通路；增强免疫、抑制炎症因子的释放以及抗氧化。然而，药效物质基础及作用机制的研究仍有待深入。目前女贞子的化学和药效学研究仍主要集中于小分子化合物，对大分子化合物多糖和蛋白的研究仍不多，特别是含量较高女贞子多糖，仅有几篇提取工艺、总糖含量和单糖组成的报道，缺少分离纯化、结构解析等研究，限制了其开发利用。随着组学技术（包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学及微生物组学）的发展以及各种文献数据的深入挖掘，将助力阐明女贞子调节糖脂代谢紊乱化学成分和作用机制。