失眠是一种常见的睡眠障碍。数据显示，全世界约10%~50%的成年人被失眠困扰^[1]。研究表明，失眠与肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多种疾病的发生和进展相关^[2-4]。近年来，随着微生物-肠-脑轴研究的深入，肠道微生物菌群失调已被证实与阿尔兹海默症、焦虑症、抑郁症、神经性厌食症、帕金森病等多种神经系统疾病相关^[5]，而基于微生物-肠-脑轴对此类疾病进行干预已成为研究热点。研究显示，此类疾病多与睡眠障碍共病^[6]。且已有研究证实，肠道菌群可通过肠-脑轴调节睡眠^[7]。这正与中医学“胃不和则卧不安”“心与小肠相表里”等理论相契合。本文以中医理论为基础，阐述基于微生物-肠-脑轴理论失眠的中医治疗，以期为中医药治疗失眠的机制研究提供新的思路。

1 微生物-肠-脑轴 1.1 肠道微生物

人体微生物群是定居于体内和体表数万亿微生物的总称，例如细菌、古生菌、真核生物、真菌和病毒及其基因^[8-9]。成年人体内约存在1 kg的细菌，约等于人大脑的质量。人体肠道中约含有10³~10⁴种微生物，其细菌总数大约是人体细胞总数的10倍左右，这些微生物所包含的基因是人类编码基因的100倍，被称为人体的“第二基因组”^[10]，其中，拟杆菌门和厚壁菌门是最常见的肠道菌属，约占整个菌群的3/4^[11]。肠道微生物的细菌种类和分布存在着个体差异，且同一个体在成长的不同阶段菌群种类和分布也不尽相同^[12]。除此之外，饮食、运动、药物、压力、环境等因素均可对肠道菌群产生影响^[13]。肠道菌群已被证实能通过多种途径来调控机体健康和大脑功能。研究表明，肠道微生物能通过参与食物消化分解^[14]、调节胆汁酸代谢^[15]、抵抗病原菌入侵^[16]、参与免疫应答^[17]等方面影响宿主健康。

1.2 肠-脑轴

早在20世纪初就有外国学者意外发现马的脑和小肠中都含一种活性相同的P物质，它能刺激兔的离体空肠平滑肌收缩，成为“肠-脑理论假说”的最早依据。肠-脑轴指存在于肠与脑之间的一种复杂的神经免疫内分泌联系，包括从脑到肠的下行通路（主要为交感和副交感传出神经元、肾上腺皮质和髓质分泌激素等）和从肠到脑的上行通路^[18]。过去研究者们主要把注意力集中在了肠-脑轴与食物消化和饱腹感的关系研究上^[19-20]，但是近年来，越来越多的研究者开始关注肠-脑轴的双向调节通路对于高级认知功能和心理作用上^[21-22]。而今，肠-脑轴作为心理疾病和认知功能障碍性疾病治疗的新靶点而备受关注，而调节肠道菌群稳态则有望成为许多疾病治疗的新方向。

1.3 微生物-肠-脑轴

尽管微生物-肠-脑轴理论相对年轻，但微生物对宿主健康的关键作用已被越来越多的人关注和接受。研究表明，肠道微生物主要通过以下3条通路产生双向信息流来影响大脑功能。首先是免疫调节通路。肠道既是人体的消化器官，也是免疫器官，肠黏膜有重要的免疫作用，是对外来病原体的重要防御屏障。肠道微生物通过免疫调节通路与免疫细胞相互作用，调节细胞因子、前列素E2等的分泌从而影响大脑功能^[23]。其次是神经内分泌通路。肠道包含了超过20种神经内分泌细胞，这些细胞构成了人体最大的内分泌器官^[24]。肠道菌群能够通过调节皮质醇、色氨酸、5-羟色胺等神经递质的分泌影响下丘脑-垂体-肾上腺轴和中枢神经系统。最后是迷走神经通路。解剖学研究证实，肠肌丛的感觉神经元暴露在肠道微生物群中，这些神经元与肠道中的运动神经元形成突触接触，参与调节肠道运动和肠道激素分泌^[25]。此外，肠道神经系统还与迷走神经形成突触连接，将肠道与大脑连接起来，构成了一条信息传递通路，称之为肠道微生物-肠道神经系统-迷走神经-大脑通路。此外，肠道微生物产生的神经毒性代谢产物如右旋乳酸和氨可能通过迷走神经进入中枢神经系统，从而影响大脑功能、应激反应和睡眠结构^[26-27]。

2 肠道菌群与失眠的关系

失眠的发生与基因、生物化学、神经内分泌、免疫和社会心理等因素相关^[28]。近年来，已有大量研究证实肠道菌群和睡眠有关。Thaiss等^[29]发现通过扰乱小鼠睡眠模式能够改变其肠道菌群的结构和多样性，而Reynolds等^[30]在睡眠不足的倒班工人身上也获得类似发现。Hua等^[31]发现患有睡眠障碍的自闭症患儿粪便中部分菌属的丰度下降，3-羟基丁酸和褪黑激素水平下降，5-羟色胺水平增加，这些变化反过来又可能加重自闭症儿童的睡眠问题和自闭症情况。调节肠道菌群已被证实能够延长失眠患者睡眠时间、改善睡眠质量^[32-33]。目前关于睡眠与肠道菌群的关系机制尚不十分明确。有学者认为肠道菌群影响睡眠的原因可能与昼夜节律及生物钟基因相关。人体昼夜节律主要由基因“生物钟”、蛋白“生物钟”及神经元“生物钟”共同控制。生物钟也叫生物节律，指的是生物体随时间呈现出周期变化的一种现象，包括生理、行为及形态结构等，而昼夜节律作为生物钟大家族中的一员，是一种以接近昼夜24 h为周期的、普遍存在于生命体内的节律性的生理生化和行为活动^[34]。在人体中，Cryptochrome（CRYs）、Period proteins（PERs）、CLOCK和BMAL1这4种基因共同影响着人体的周期性变化，如血压、体温和睡眠周期，其中CLOCK和BMAL1在白昼占据优势，而CRYs和PERs在夜间呈现出高表达状态^[35]。人体生物钟调控着包括新陈代谢在内的许多生物活动。而肠道菌群在菌群结构和功能上也存在一定的昼夜节律，此即为“微生物钟”，这种昼夜节律主要表现在菌群数量及组成、菌群定植位置和菌群功能等方面。另有报道发现通过对小鼠昼夜节律进行严格控制，梭菌门、乳杆菌门和拟杆菌门的菌群丰度存在着明显昼夜节律，而这些菌群约占人体肠道菌群的60%^[36]。研究表明，肠道微生物的自然节律可能受很多因素影响，就小鼠而言，主要包括分子钟基因缺陷、高脂饮食、限制性进食、昼夜节律变化等^[36-39]。另有研究发现，拟杆菌门和厚壁菌门作为人体中最常见的肠道菌属，其丰度的节律变化不仅与食物摄入节律和饮食结构相关^{[29, 40]}，而且与人体生物钟相关^[38]。人体的生物钟与微生物钟是协同起效的。Liang等^[37]发现被敲除掉BMAL1基因的小鼠肠道微生物的节律被破坏，粪便中菌群丰度也发生改变。

3 基于微生物-肠-脑轴干预失眠的中医理论基础

中医学称失眠为“不得眠”“不得卧”“不寐”“目不瞑”等。其病机总归为“阴阳失调”，或阴虚不能纳阳，或阳盛不得入于阴。

3.1 中医学中脑与五脏六腑的双向调节理论

中国古代医家很早便认识到脑与五脏六腑的双向调节作用。《灵枢·口问》曰：“心者，五藏六府之主也。故悲哀愁忧则心动，心动则五藏六府皆摇。”清晰揭示了脑对五脏六腑的下行调控作用。而关于五脏六腑对脑的上行调控亦早有论述。如《清代名医类案·精华陈良夫医案》云：“心火欲其下降，肾水欲其上升，其寤寐如常矣。”《普济本事方》曰：“平人肝不受邪，故卧则魂归于肝，神静而得寐。”此外，《黄帝内经》云：“胃足阳明之脉……是动则病洒洒振寒……心欲动，独闭户塞牖而处。甚则欲上高而歌，弃衣而走，贲响腹胀，是为骭厥。”提示古人认为精神状态异常不仅与心失神明相关，亦与阳明胃病变关系密切。

3.2 中医学中失眠与脑-肠轴关系的理论基础 3.2.1 “胃不和则卧不安”理论

关于失眠与胃的关系古代医家亦有认识。《素问·逆调论》“胃不和则卧不安”理论奠定了胃在失眠中的生理病理基础。“胃不和则卧不安”原指胃阳明气逆有喘而不能安卧的症状^[41]。后经历代医家对其延伸和发展，才逐渐应用于失眠的治疗。到明清时期，通过调节脾胃来治疗失眠的理论趋于成熟，如清末名医张聿清《医案》曰：“胃为中枢，升降阴阳，于此交通，此坎离之即济也。水火不济，不能成寐，人尽知之。不知水火不济，非水火不欲济也，有阻我水火相交之道者，中枢是也^[42]。”阐述了胃作为人体全身气机升降之中枢对睡眠至关重要的作用。由于小肠、大肠在位置上与胃腑紧密相连，在功能上与胃共同完成食物的受纳、腐熟和运化。因此，古代胃肠常统称作胃，正如《灵枢·本输》中提到：“大肠小肠，皆属于胃，是足阳明也”。而《伤寒论·阳明病篇》中所述之“胃家”便是此意^[43]。中医学认为，食物的消化吸收不仅依赖脾胃的运化，和小肠的受盛化物和泌别清浊功能密不可分，除此之外，大肠的传导和主津功能也十分重要。因此，从广义上讲，由于各种原因引起的肠道功能紊乱、肠道菌群失调在某种意义上说，也可归为中医学“胃不和”范畴。从经络循行来看，足阳明胃经在目内眦与足太阳膀胱经相交，又与阴阳跷脉在目下及口角之旁分别交会，所以阳明逆则跷脉亦满，阴阳不相交顺，故不得眠。众所周知，脑肠肽是广泛存在于中枢神经系统及胃肠神经系统的肽类物质，既可调节睡眠周期变化，又可调节胃肠运动功能。正常情况下，这类物质在体内保持平衡状态，如若这种平衡被打破，则可出现机体病理生理的一系列改变，导致失眠。也就是说脑-肠轴的失衡可能是“胃不和则卧不安”的病理生理基础，脑肠肽分泌失衡是失眠与胃肠道功能障碍性疾病共病的物质基础^[44]。

3.2.2 失眠与脾的关系理论

中医学认为，脾的功能正常与否亦与睡眠有直接关系。早在《黄帝内经》，“治疗失眠第一方”半夏秫米汤即是健运脾胃治疗失眠之方，方决渎壅塞，交通阴阳。《类证治裁·不寐》说：“思虑伤脾，脾血亏损，经年不寐”。一方面，脾胃运化不利，气血生化不足，不能上奉于心，故有失眠。另一方面，脾主运化，脾胃功能失调，水湿运化不利，聚湿成痰，或水谷失于运化，积食填脘，日久蕴而化热，痰热上扰心神，亦可见失眠。

3.2.3 “心与小肠相表里”理论

中医学有“心与小肠相表里”的认识。在经络系统中，心属手少阴经，小肠属手太阳经，心与小肠通过所属经络的循行形成表里相合关系。《素问·痞论》曰：“心主身之血脉”，指心气推动血液在经脉内运行的生理功能。心阳之温煦，心血之濡养，有助于小肠的受盛化物和泌别清浊功能的正常；同时小肠的受盛化物，可促进水谷精微物质和水液的吸收，其中浓厚部分经脾气转输于心，奉心化赤以养其心脉，使心有所主^[45]。中医学中将心的生理功能归结为“心藏神”，指心具有主宰五脏六腑、形体官窍的一切生理活动和精神意识思维活动。心藏神的功能正常，则小肠的正常生理功能才能得以发挥。病理上，心经有热下移小肠，可见小便短赤、涩痛，小便带血等症。反之，小肠有热亦可循经上炎于心，可见心烦、失眠等，如《王氏医存·卷八》言：“小肠热皆上行，故不能眠也”；《灵枢·大惑论》云：“此人肠胃大而皮肤湿，而分肉不解焉，故多卧矣。其肠胃小，皮肤滑以缓，分肉解利，卫气之留于阳也久，故少瞑焉”。^[46]同时，如若小肠虚寒，其受盛化物和泌别清浊功能失司，水谷精微生化不足，心血不得以濡养心脉，日久心脉失养，则见失眠，如《备急千金要方》所载心小肠俱实、俱虚之证：“病若头痛身热，大便难，心腹烦满，不得卧。

综上，中医学关于心（脑）与五脏六腑的双向调节理论及失眠与各脏腑的关系理论正与文章所论失眠与肠-脑轴理论相契合，为中医基于微生物-肠-脑轴理论治疗失眠提供了理论依据。

4 中医基于微生物-肠-脑轴理论治疗失眠

基于中医学对肠、脑关系及失眠的认识，现代医家对中医基于微生物-肠-脑轴治疗失眠的疗效和机制进行了进一步研究，现综述如下。

4.1 中药单药

众所周知，酸枣仁是临床中治疗失眠的最常用中药之一，具有宁心安神，养肝，敛汗生津的功效。目前国内外学者已从酸枣仁中分离鉴定的化学成分超过130种，包括皂苷类、黄酮类、生物碱类和脂肪酸类等^[47]。现代药理研究表明，皂苷类成分是酸枣仁起镇静催眠的主要活性成分^[48]。崔小芳等^[49]通过对肠道菌群样品进行高通量测序发现酸枣仁总皂苷能调控失眠病人的肠道菌群，增加其群落多样性；在门水平上，经酸枣仁总皂苷干预后，失眠病人肠道菌群有趋向正常肠道菌群发展的趋势，从而推断，酸枣仁总皂苷干预失眠可能是通过肠-脑轴调节肠道菌群来实现的。小檗碱也称为黄连素，是中药黄连的主要成分。王慧等^[50]研究发现小檗碱不仅能够调节睡眠剥夺大鼠肠道菌群紊乱，而且能拮抗辅助性T细胞17（Thl7）和调解性T细胞（Treg）的失衡，这对于维持肠道免疫的动态平衡是非常重要的。姜黄素是从姜科、天南星科等植物的根茎中提取的一种酸性多酚化合物，具有良好的抗炎及抗肿瘤作用。研究表明，姜黄素能在一定程度上调整睡眠剥夺大鼠因应激引起的肠道菌群紊乱，增加肠道有益菌的量，减少肠道有害菌的量，增加肠道菌总量^[51]。

4.2 中药复方

酸枣仁汤是临床常用调控失眠方剂之一，主治虚劳病不得眠，方能养血安神、清热除烦。现代研究已证实酸枣仁汤在镇静催眠、抗焦虑和抗惊厥等方面具有显著疗效^[52]。任晓宇等^[53]通过从肠道菌群角度研究酸枣仁汤对慢性睡眠剥夺小鼠的影响发现，酸枣仁汤能够调整睡眠剥夺应激引起的特定肠道菌紊乱，增加肠道有益菌数量，减少有害菌数量，改善肠道菌群结构。补中益气汤由“补土派”李东垣创立，是具有健脾益气功效的经典方剂。赵春一等^[54]发现补中益气汤能够通过改变肠道菌群结构而起到改善睡眠的效果，这种改变主要体现在维持肠道稳态菌群的增多和肠道致病菌的减少，从而推测背后的机制可能与改变肠道菌群结构、调节肠道菌群代谢功能有关。交泰丸是用于治疗心肾不交失眠症的常用方，功能交通心肾、安神定志。Su等^[55]研究发现交泰丸能显著改善大鼠睡眠，机制可能与抑制肠-脑轴的炎症、防止脂多糖（LPS）等通过微生物-肠-脑轴转运、降低肠道通透性等相关。天王补心丹是中医滋养安神的经典古方。杨希茜等^[56]对经天王补心颗粒干预后的围绝经期失眠女性的粪菌进行检测后发现，罗氏拜瑞氏菌、瘤胃球菌、普氏菌、蔗糖梭菌等占比减少，而普拉梭菌、拟杆菌、粪便拟杆菌、双歧杆菌和乳酸菌占比较前增加，从而证实天王补心颗粒能通过调节围绝经期女性失眠患者紊乱的肠道菌群来发挥安神作用。柴胡加龙骨牡蛎汤出自《伤寒论》，方含小柴胡汤和桂枝汤，能和少阳、调营卫，可使营卫运行有常，少阳枢机得转，各脏功能有司，进而阴阳可交而安寐，是临床治疗失眠的常用方。陈弘婧等^[57]研究发现，柴胡加龙骨牡蛎汤能通过增加睡眠剥夺大鼠肠道菌群的多样性、调节肠球菌属的丰度来发挥改善睡眠的作用。半夏泻心汤出自《伤寒论》，源自半夏汤，即半夏秫米汤，临床常用此方治疗由于热扰心神，卧而不安，或者是由于胃虚停饮，津液代谢障碍，饮多血少，血不养心所致失眠。现代研究证实：半夏泻心汤能够保护胃肠黏膜^[58]、调节肠道菌群^[59-60]、调节多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等神经递质^[61-62]。而5-羟色胺等神经递质已被证实参与了睡眠周期变化和胃肠运动功能的调节^[44]。百乐眠作为临床中常用于治疗失眠的中成药之一，因其安全、有效且不良反应小，长久以来备受青睐。Wang等^[63]研究发现百乐眠胶囊能够显著改善对氯苯丙氨酸诱导的失眠小鼠大脑及肠道粪便中5-羟色胺、γ-氨基丁酸、DA、NE等神经递质的分泌水平，调节小鼠肠道菌群结构组成，增加肠道菌群中有益菌占比。此外，骆杰伟等^[64]通过高通量16S rDNA测序，探讨不同中医证型原发性失眠患者肠道菌群差异，发现原发性失眠患者具有丰富的肠道菌群多样性及不同的菌群结构，而这些菌群多样性及菌群结构差异则可能影响着不同中医证候的发生、发展及结局。该研究证实，parasutterella、拟杆菌属、副拟杆菌属等为失眠阴虚火旺证优势菌属，这不仅证实了肠道菌群与失眠的相互关系，更为中医辨证论治失眠提供了依据。

4.3 针灸治疗

目前关于针灸基于肠-脑轴通过调节肠道菌群治疗失眠的研究还较少。Hong等^[65]通过观察失眠大鼠针灸干预后其睡眠和肠道菌群的变化，发现通过针刺百会、三阴交、神门等穴位能够改善失眠大鼠的睡眠情况，且对肠道菌群稳态的恢复发挥积极作用，故而推断针灸改善大鼠睡眠是基于肠-脑轴调节肠道菌群失稳状态来实现的。针灸治疗失眠具有独特优势，因此，加强针灸基于肠-脑轴调节肠道菌群治疗失眠的相关理论、临床及实验研究必将为针灸治疗失眠提供新的方向。

5 总结

综上所述，肠道微生物是沟通胃肠道与大脑的桥梁，符合中医的整体思想。目前关于微生物通过肠-脑轴治疗神经系统疾病、肥胖、2型糖尿病等疾病趋于成熟，但基于微生物-肠-脑轴理论通过调节肠道菌群来治疗失眠的研究相对较少，机制尚不十分明确。相较西医疗效欠佳难以持久、停药容易反复，且不良反应相对较大，中医药治疗失眠具有独特优势，且临证重视心、脑、脾胃、大小肠等脏腑之间的相互关系，但尚需更多相关临床和实验研究来明确中药通过微生物-肠-脑轴治疗失眠的机制。近年来，生物信息学和微生物基因组测序技术的不断成熟为更深入地研究肠道菌群和疾病的关系提供技术支撑。当下中医药调节肠道菌群治疗失眠的研究尚欠成熟，结合代谢组学深入探讨中医药对肠道微生态以及菌群代谢产物的调节作用及其机制，从多组分、多靶点的角度探求中药治疗失眠的生物学基础，以期为中医药治疗失眠的机制研究提供新的思路。