中药产业高质量发展已上升为国家战略^[1]。中药成分复杂、基体元素多样，这对质量控制技术提出了更高的要求，相关技术需要创新升级。生产过程的实时分析与监测既是中药智能制造数字化的基础，也是保证中药产品质量均一性的有效手段。因此，加强从原料到产品的过程检测技术研究是提高中成药产品质量的关键之一^[2]。

近年来，随着分析技术与仪器的飞速发展，无论是从离线到在线分析，从静态到动态分析，还是从破损样品到无损检测，实时监测一直受到重视^[3]。通过对中药工艺系统关键工艺参数和关键质量属性的实时监控，为制药工艺反馈和优化控制提供数据支持。基于质量源于过程的现代质量控制理念，利用先进的在线质量检测技术对生产过程中物体的关键质量属性建立快速、高效的无损检测过程质量检测方法是迫切需要解决的问题^[4]。

激光诱导击穿光谱（LIBS）是一种新兴的、快速的多元素检测技术，它可以在几秒钟内用一个激光脉冲快速检测样品的多元素光谱。与传统的元素分析技术不同，它快速、安全、绿色、简单样品预处理且支持多元素检测。目前该项技术已被广泛应用于农业^[5]、食品行业^[6-7]等许多领域，然而LIBS技术在中药领域内的应用不多，因此笔者聚焦于将LIBS技术与中药制药过程结合，实现中药质量快速评价与基本无损检测，为LIBS技术在中药智能制造中的实际应用提供借鉴意义。

1 LIBS技术基本介绍 1.1 LIBS的技术原理

LIBS通过荧光光谱仪测量待测物体受激光激发产生等离子体光谱强度。当脉冲激光束会聚在样品表面照射时，激光传递到样品表面的能量大于热扩散和热辐射造成的能量损失，激光能量对靶面进行烧蚀，使得相应的样品表面颗粒开始以气化态形式喷射，原子会吸收多个光子发生多光子的电离过程^[8]。此时，由于产生的等离子体羽流与周围的冷空气进行接触，处于激发态的原子和离子从高能级跃迁到低能级，并发射特定波长的光辐射^[9]，利用高灵敏度光谱仪捕捉和分析光辐射，可通过发射谱线确定样品的元素组成以及含量等数据信息。

1.2 LIBS检测装置

一个典型的LIBS检测装置，它由脉冲激光器、聚焦系统（包括反射镜和聚焦透镜）、载物台、光谱信号采集装置、光谱探测系统、延时控制器、光谱处理软件等组成。检测时，脉冲激光器激发光源产生高度集中的高能激光，聚焦系统将激光汇聚在样品上，样品表面进行能量沉积和烧灼产生高电子密度的等离子体。随后，光学采集系统收集等离子体的发射谱线，通过光纤将光学信号传输到光谱仪检测系统，再通过计算机相关光谱处理软件进行样品分析^[10]。

1.3 LIBS技术的主要优势与应用

目前，LIBS的主要技术优势包括：1）可对样品进行快速分析，单个的激光脉冲足以预测样品的元素组成。2）简单需要或不需要样品前处理，对于一般固体检测样品来说，无需前处理。3）对检测样品几乎无损，由于激光聚焦光斑小且检测过程速度较快，几乎不造成样品损伤。4）可同时进行样品的多元素识别与分析，对无机元素非常敏感，所需检测的样品量少。5）可用于直接检测、连续在线检测和无接触远程遥感检测的快速和连续评价。6）检测对象形态多样，可用于固体、液体、气体和气溶胶的检测^[11]。

然而LIBS技术受制于待测物体的自吸收效应、基体效应以及背景连续噪声等因素影响，在实际应用中必须要根据实体的检测物体进行相对应的参数条件的优化，提高光谱信号的信噪比以达到信号分析的准确性^[12]。

现在，LIBS仪器已经开始逐渐向高精度、小型化、智能化方向发展，以满足连续在线检测或者不接触的远程遥感检测的要求，从而逐步扩展其应用领域。该项技术早已被用于农业生产^[13]、材料分析^[14-15]、食品质量^[16-18]、文物检测^[19-20]、环境监控^[21]以及医学^[22~24]等领域。因此将LIBS技术用于中药制造过程质量检测具有良好的前景。

1.4 LIBS技术与化学计量学方法的结合应用

如今，普遍采用元素浓度与LIBS对应响应值建立标准曲线的方法进行LIBS技术目标元素定量分析^[25]，但由于基体效应、自吸收效应、谱线干扰、仪器稳定性和外部环境等因素^[26-27]的干扰限制了其定量分析的准确性，因此，一种好的定量分析方法对于LIBS技术的应用而言十分重要。

目前，已经出现一些对应的数据处理方法可以增强光谱分析的精确度，减小和校正分析误差。相关的化学计量学方法如：机器学习^[28]或深度学习方法^[29]被用于LIBS技术的定量分析。通过多元线性回归（MLR）、偏最小二乘回归法（PLSR）、支持向量机（SVW）、反向传播神经网络（BPNN）、卷积神经网络（CNN）以及深度神经网络（DNN）等进行相关数学模型的构建可以实现更高的LIBS技术定量分析预测精度^{[25, 30]}。

2 LIBS技术在中药原料质量检测中的应用

中药原料的质量很大程度会影响最终制药产品质量。中药原料的质量控制主要围绕产地溯源和真伪鉴别两个研究领域展开。前者要求原料必须是符合相关规定的道地药材，后者则是要求原料的主要成分满足生产质量的需求。相关研究人员采用LIBS技术在这两个检测领域进行了大量细致的研究工作，取得了显著进展，为该技术与中药制药工艺的深度结合提供了重要的数据支持。

2.1 产地溯源

现代研究表明药材除了受自身遗传特性的影响，其生长环境也是决定其品质的重要因素之一，因此，不同产地的同种中药材其含有的有机物成分有较大差异，故而药效也有所不同^[31]。道地药材作为中药的精髓，具有良好的品质和较高的药效，同时也是评价中药质量的独特标准。

LIBS技术被用于进行基于元素的产地溯源。基于LIBS技术产生的无机离子的指纹图谱，Liu等^[32]首次采用LIBS技术进行了艾香的全元素谱图的采集工作，探讨LIBS技术快速分析中药材成分和种源的可行性，通过对LIBS数据进行多元分析以及模式识别筛选出对应的钾（K）、钙（Ca）和钠（Na）等特征元素，数据和模型分析结果表明LIBS技术是一种产地溯源的有效手段。王玉鹏^[33]通过分别将LIBS技术和主成分分析（PCA）、支持向量机（SVM）以及随机森林（RF）3种化学计量学方法的结合建模，对5种典型产地的当归样品进行了溯源与定量分析。Akpovo等^[34]利用LIBS技术对采收牡蛎的元素进行分析，通过主成分分析、聚类分析（HCA）以及判别分析（DFA），对鉴定出的元素系数矩阵进行了分析，发现在点内和点间均可完成牡蛎聚类，实现了对牡蛎产地来源的快速判别。Wang等^[35]最先用LIBS技术结合PCA及人工神经网络（ANN）数据处理方法对不同产地或部位的当归、党参和川芎3种中草药的根进行了分析鉴定，结果显示此方法的平均分类准确率高达99.89%，可见LIBS技术结合PCA和反向传播人工神经网络（BP-ANN）对于中药产地鉴定可行性。

Gyftokostas等^[36]采用LIBS和吸收光谱两种光谱技术，借助机器学习算法，获得了大量希腊橄榄油样品及其混合物的发射光谱和吸收光谱，通过光谱分析对橄榄油的地理来源进行区分，分类准确率均高达100%。Pérez-rodríguez等^[37]也利用来自水稻分析的LIBS技术光谱数据对阿根廷糙米进行原产地保护标识（PDO）认证。因此，LIBS技术是一种有效的产地鉴别与产地溯源工具。

2.2 中药材真伪、品次鉴别

LIBS技术可同时进行多种元素的检测，其优势足以匹敌价格昂贵或前处理麻烦的传统分析技术。通过相关元素信息的提取，该项技术可以进行快速辨别中药材的真伪^[38]。

植物体内的微量元素的含量和分布具有一定的特殊性，对其进行一定的谱图分析再结合相关的数据处理技术，即可实现不同品次、不同品种植物类中药区分。Trevizan等^[39]采用LIBS技术测定了植物标准物质颗粒中大量营养素[磷（P）、K、Ca和镁（Mg）]的含量，证明了LIBS技术对植物中的微量元素和常量元素进行采集分析的可行性。赵懿滢等^[40]使用LIBS技术特征波段提取与化学计量学方法结合，探究证明了两者结合鉴别硫熏程度不同的浙贝母的可行性，这为硫熏中药的相关鉴别以及中药材质量检测分级评定系统建立提供一定方法与思路，为中药质量的快速检测提供了一定的理论依据。刘晓娜等^[41]经研究表明，可以采用LIBS技术与主成分分析和偏最小二乘判别分析方法结合，通过药材全谱分析实现乳香、没药和松香3种树脂类药材的快速元素分析及类型判别，为同类药材元素检测提供理论与数据支持。

国外学者Magalhães等^[42]研究发现，可将LIBS技术与化学计量学方法相结合，根据苗期叶片相关元素组成（针对所有冠层和砧木组合）来区分不同品种和基因非常接近的甜橙品种。Sezer等^[43]通过研究证明了基于蛋白质的LIBS技术方法对发酵香肠和腊肠产品中的牛肉、鸡肉和猪肉鉴定的有效性。Moncayo等^[44]更是采用LIBS技术和神经网络（NN）相结合的方法，对具有PDO的红葡萄酒进行了简单、快速的质量控制分类。综上可见将LIBS技术用于中药材真伪、品次鉴别的可行性。

3 LIBS技术在中药制药过程质量控制中的研究

为了保证中药产品质量，有效的生产过程质量控制是重中之重。而生产过程质量控制的关键是对生产的重要环节进行及时监测，并对生产过程进行反馈和控制以减少生产过程中影响质量的不利因素。目前，LIBS指纹图谱对于中药生产过程质量控制主要体现在重金属检测以及重要工艺过程评价上。

3.1 重金属快速检测

中药材的重金属超标严重影响了中药的品质，随着中药现代化与国际化需求，中药重金属问题已成为国内外关注的焦点，重金属检测是中药质量安全控制的重要保障。中药中重金属不仅来源于原料药的种植过程还可能存在于生产加工运输各个过程中。因此有必要对中药制药生产全流程中各个生产阶段产品的重金属含量进行检测。

李占锋等^[45]起初为了验证LIBS技术对中药内重金属铜（Cu）检测的可行性，结合内标法对茯苓、附片、黄连饮片中的Cu元素进行了含量测定，结果显示，与直接定标法相比，内标法可以提升拟合精度，该方法可用于中药重金属Cu含量的快速检测。赵上勇等^[46]用LIBS技术的药材元素图谱结合PCA算法对吉林省5个产地6种人参进行了产地和不同部位聚类分析研究，并且使用人参粉末压片法定量计算了人参中掺杂的重金属元素铅（Pb）和镉（Cr）的含量，结果表明该方法对于人参产地分类和重金属检测效果良好。Yang等^[47]以及Huang等^[48]分别通过将全谱图特征变量提取的数据处理方法与其他分析框架相结合，建立了稳定准确的桑叶和桑葚的重金属定量测定模型。

3.2 中药制药过程质量评价

对中药生产制剂制造过程中重要工艺过程进行质量评价是过程质量控制的重要环节。刘晓娜等^[49]将质量原于技术（QbD）理念的控制策略用来解决大品种中药-安宫牛黄丸混合终点判断问题，提出一种基于LIBS技术的总体混合终点的判断方法。基于药物混合中间体的LIBS数据，通过微区时序分析方法的结合比较朱砂、雄黄和珍珠粉相邻混合时间光谱的差异，对整体的混合过程进行评价，得到建议混合终点，该方法既可为含矿物类中药混合提供一定的参考方法也可快速评价生产中整体混合过程，进行相应过程控制。

鉴于此项使用LIBS技术建立的过程控制方法具有快速分析、几乎无损、样品前处理简单且无需标准光谱库等优点，很大程度上为中药制剂的质量研究提供了一种新思路。LIBS作为一种先进的过程分析技术，是否也可以通过相关过程方法学的建立，实现其他制药工艺过程的预测与评价。总而言之，LIBS技术有望持续推动在线过程分析与控制的发展，加快中药制药智能生产的进程。

3.3 中药产品在线质量评估

随着元素检测技术的进步以及常量和微量元素对健康作用研究的不断深入，中药中所包含的元素越来越引起了人们的关注。元素作为中药有效成分的重要组成部分，是中药质量控制不可或缺的特征参数，而元素的种类及含量与中药性味、归经、功效等密切相关，是潜在的一个质量标志物^[50]。

在中药制药过程中，复杂繁琐的提取，浓缩，干燥等的中药工序会对中药质量产生一定的影响，而作为一种绿色的多元素快速检测技术，将LIBS技术应用于中药制药过程中中间体质量的一个快速检测，具有较大的优势。例如：一种元素的发射线只存在于药物剂型的特定成分中，如从某种药物中释放P，而从其他特殊制剂辅料中释放Mg，使用多元素指纹图谱进行制药中间体的一个质量评价，可以快速分析与检测产品有效成分的高低，从而进一步实现过程药效测定^[51]。未来，甚至可以对中药质量与功能进行分类研究或中药组方解析研究等，从而为中药产品质量控制标准和实际应用提供科学依据。

Andrade等^[52]用LIBS技术对18种波兰草药中包含K、Ca和Mg在内的一些必须和有毒金属元素进行了检测，并对K、Ca和Mg进行了定量分析，结果与电感耦合等离子体原子发射光谱仪（ICP-OES）分析结果一致。郭锐等^[53]利用LIBS技术对同一产地3个不同品种红枣果肉中的K、Ca和Fe含量进行了分析，最终获得了这3种矿质元素的相对含量。St-onge等^[54]通过LIBS技术对药物片剂中元素的定量分析进而快速、直接的测定了药物含量，实验结果说明了LIBS技术在制药产品生产过程中快速在线质量评估的潜力。

4 LIBS技术在中药产品质量控制中的研究

对于生产成品的质量控制是中药制造质量控制的最后一大步的重要环节。当前，已有研究表明可将LIBS技术用于检验产品批次差异以及药品外包装材料是否合格，并取得一定的成效。

4.1 中药制剂各批次质量检测

近年来，由于疫情以及国家政策等相关因素，中药产品的需求量快速增加，人们对中药质量也有了更加严格的要求，而批次间质量差异一直是阻碍中药发展的关键问题。与此同时，美国食品和药物管理局（USFDA）倡导在制药行业中推广使用过程分析技术，更增强了制药领域应用LIBS技术进行快速检测和定量分析的需求^[55]。

为了加强LIBS过程分析技术的相关应用，LIBS技术首次被用于现场评价包衣厚度和均匀性。控释片剂包衣在进行具体的实验分析之前，由于其包衣的功能性，需要有一种快速检测方法来优化包衣条件并在线预测批次的性能，Mowery等^[56]首次将LIBS技术作为同时测定压片肠溶衣厚度和均匀度的快速方法，最终实现了LIBS技术与统计学方法相结合对片剂包衣的过程优化。该技术的快速分析时间（在15 min内分析了10片剂）使其可以快速表征片剂的包衣厚度、均匀性进而评价片内与片间、批次内与批次间差异，可见LIBS技术具有多个样品在线快速分析以及片内均匀性测定的潜力。这极大促进了将来LIBS技术在中药制药领域在线过程分析与控制的发展。

4.2 产品包装质量检测

基于曾轰动一时的“毒胶囊”事件，药用胶囊的质量现已成为社会关注的热点，其中Cr含量则是胶囊质量好坏的主要标准之一。张大成等^[57]基于LIBS技术快速检测多达19种不同品牌以及不同种类胶囊中的Cr，通过特征分析谱线的选取与数据处理，最终检测到11批样品胶囊中含有Cr，建立了快速检测药用胶囊中Cr的方法。

药用玻璃作为应用范围最广、使用量最大的药物包装材料使用类型之一，为防止药液与玻璃相容性不佳从而引发药品质量问题，其材料的选择至关重要。而如何进行药用玻璃的检测则是一个难点。基于玻璃材料的独特光谱指纹，LIBS技术已经被成功用于分析不同玻璃的质量特性^[58]。以上研究表明，LIBS技术可以用于药用玻璃的鉴别和成分分析。

5 LIBS技术与其他光谱联合技术研究

LIBS技术作为光谱分析领域一种崭新的元素分析手段，由于其本身只能用于无机元素的质量检测劣势，目前在一些领域内与其他光谱存在联合应用，主要表现为通过光谱结合实现高灵敏检测或将其他光谱分析提供的有机物信息等和自身检测的无机元素信息相结合，从而进一步达到对质量检测与控制的准确性和全面性。

Zhang等^[59]研究了近红外光谱（NIRS）、荧光光谱（FS）和LIBS技术数据融合的潜力。结果表明，近红外光谱法和荧光光谱法能提供丰富的明胶分子结构和组成信息，将其特征信息与LIBS数据进行融合以后可以极大增强LIBS技术对食用明胶产地识别的准确性。Yao等^[60]基于煤质与元素组成之间的相关性采用LIBS技术进煤质分析时发现，其在分析元素和原子同等相关的煤性质时，存在准确性较差的问题，而近红外反射光谱则是一种快速分析分子结构的技术。通过研究，其提出了一种利用LIBS技术和NIRS技术进行煤质分析的方法，通过两光谱信息联用大大增强了LIBS技术煤质分析应用能力。由于LIBS技术只能从元素角度进行土壤分析，没有办法去完全表征土壤肥力，Tavares等^[61]将可见光和近红外光谱（VNIR）技术、X射线荧光光谱分析（XRF）技术与LIBS技术联合应用于热带土壤肥力传感器分析，从而获得更全面、更准确的关键土壤肥力特征属性，结果表明光谱联用后对于土壤某些特异属性传感器的分析精度有所增强。因此利用LIBS技术与其他光谱数据融合技术的协同作用，可以起到信息补充，扩大目标样品质量检测范围，弥补LIBS技术只能用于无机元素检测的缺陷，加强LIBS技术应用于质量检测的全面性和有效性。

综上可见，将LIBS技术与其他光谱联合应用具有一定的优势性与实际应用性，这在中药制造过程质量控制上同样适用。除了将不同光谱测量目标数据融合增加LIBS技术检测灵敏度以外还可以进行不同光谱信息优势互补，如通过可见光技术测量宏观判断目标样品的好坏，使用近红外光谱技术进一步检测含水量、硬度以及其他指标，再使用LIBS技术对其重金属或其他特征元素进行检测等。这样一套综合的光谱联用检测系统可以最大限度的控制制造过程质量，为最终产品的质量提供保证。

6 结语与展望

中药产业是中国的传统优势特色产业，其发展需要突破相关技术瓶颈。基于中药制药生产质量管理中对中药制造过程质量控制的相关要求，笔者从LIBS技术工作原理、检测技术优势、发展现状等方面出发，阐述了LIBS作为一种快速、高效、绿色的新兴检测分析技术在中药制药领域中原料质量检测、制造过程质量控制、中药产品质量控制以及LIBS技术与其他光谱联用技术4方面的实际应用，展现了LIBS技术应用于中药过程质量控制结合的强大优势与潜力。

然而，LIBS技术的指纹图谱的解析问题仍是现在的重难点所在，虽然已有相关的数据处理方法被用于LIBS的光谱分析，但由于中药种类多样性以及成分的复杂性，目前仍缺乏具有人工智能的谱图分析方法和检测模型，这也使得该技术在中药以及其他领域推广得到制约。因此，应将已有的谱图分析方法与强化学习相结合，深入研究寻找基于人工智能的解谱方法，提高谱图解析的智能性、专业性和准确性，达到LIBS技术准确与便捷分析的目的，同时在充分了解LIBS技术原理的基础上继续深挖提升LIBS技术检测精度的方法，如仪器精度校正软件的开发等，进一步完善LIBS光谱分析技术。随着LIBS技术的不断发展，其在中药智能制造等领域一定具有更加广泛的应用前景，可以发挥更大的应用价值。