2022, Vol. 39文章信息
- 王斌, 王英月, 刘昉, 吴深涛
- WANG Bin, WANG Yingyue, LIU Fang, WU Shentao
- 中成药治疗糖尿病肾脏病临床应用专家共识
- Expert consensus statement on clinical application of Chinese patent medicines for patients with diabetic kidney disease in clinical practice
- 天津中医药, 2022, 39(7): 854-861
- Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine, 2022, 39(7): 854-861
- http://dx.doi.org/10.11656/j.issn.1672-1519.2022.07.09
-
文章历史
- 收稿日期: 2022-04-10
2. 国家中医针灸临床医学研究中心, 天津 300381
糖尿病肾脏病（DKD）是指由糖尿病所致的慢性肾脏病，临床特征为持续性白蛋白尿排泄增加，和（或）肾小球滤过率（GFR）进行性下降，具有发病隐匿、病情持续进展、致死率高等特点。2017年中国18岁以上的人群中糖尿病患病率为11.2%[1]，其中约21.8%患有DKD[2]，DKD已成为中国慢性肾脏病住院患者的主要病因[3]。本病归属于中医“消渴肾病”“水肿”“虚劳”“关格”等范畴，中医药在降低尿蛋白、延缓肾损害方面疗效显著[4]。中成药作为中医药的重要组成部分，具有药效稳定、使用方便等优点，然而目前中成药治疗DKD的临床应用存在使用不合理的情况[5]，缺乏规范化指导。
本共识依托天津市中医药学会糖尿病专业委员会，组织中国20家单位30余位中医、西医临床专家和方法学专家，基于循证证据及专家共识意见而成，旨在全面评价中成药治疗DKD的有效性及安全性，规范临床应用。
本共识主要用于指导西医专科医师、全科医师及基层医师规范使用中成药治疗DKD。本共识用药途径为口服，暂不包括中药注射剂或其他中医外治法。循证发现纳入文献的研究对象大多为糖尿病肾脏病Mogensen分期Ⅲ、Ⅳ期的患者，结合DKD临床分期标准，本共识暂不用于指导终末期肾病的用药。
1 共识制定方法具体编制说明见开放科学（资助服务）标识码（OSID）。
1.1 临床问题的构建工作组通过向全国范围内25名相关领域专家发放调查问卷确立了临床问题，并组织全国范围内相关临床及药学领域的17名专家开展线下共识会议，最终确立本共识拟解决的重要临床问题为：目前已上市的中成药中，在治疗糖尿病肾脏病方面有何推荐，其有效性和安全性如何。
采用PICOS方法，其中研究对象（P）：糖尿病肾脏病患者。干预措施（I）：中成药单独使用或联合西医常规治疗。比较措施（C）：西医常规或安慰剂治疗。结局（O）：1）关键结局指标：①尿白蛋白/肌酐比值（ACR）；②估算的GFR；③尿白蛋白排泄率（UAER）。2）重要结局指标：①24 h尿蛋白定量（24 hUTP）；②尿微量白蛋白（umAlb）。3）次要结局指标：发生不良反应发生人数（率）。研究设计方案（S）：随机对照试验（RCT）研究或Meta分析。
1.2 文献检索与资料提取选择中国知网学术文献总库（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（Sinomed）、PubMed数据库、荷兰医学文摘数据库（EMBASE）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）等中外文数据库，检索时间为上述数据库建库之初至2019年6月30日。将检索到的文献导入到Note Express软件，进行文献管理。共检索到文献117 676篇，根据纳入、排除标准及筛选方法，由工作组成员进行两轮背对背筛选，最终共有163篇中文RCT研究被纳入，涉及药物33种。对文献全文阅读后，将有关数据进行提取。两人独立完成提取工作，并相互核对，如遇分歧，通过讨论或征求第3位研究者意见，最终形成文献资料提取表。
1.3 文献质量评价使用偏倚风险评估工具（ROB）对筛选的RCT研究进行质量评价；使用评价系统评价/Meta分析方法学质量的测量工具（AMSTAR）对筛选的系统评价及Meta分析研究进行质量评价。本次筛选过程中所有系统评价及Meta分析研究均不符合评分要求而被剔除。
1.4 数据分析方法采用Review Manager 5.3软件进行Meta分析。对于二分类变量指标以相对危险度（RR）表示；对于连续性变量指标，若纳入的研究采用相同的测量工具或单位相同，用均数差表示（MD），否则采用标准化均数差（SMD）表示；所有资料均采用95%的可信区间（CI）表达。采用χ2检验分析各研究之间的异质性，I2定量判断异质性的大小；采用倒漏斗图评价纳入文献的发表偏倚；以P＜0.05为疗效差异具有统计学意义。
1.5 证据分级与推荐标准证据分级采用国际通用、接受度高的GRADE证据分级与推荐意见，综合考虑证据体的研究设计类型、风险偏倚、研究结果精确性、间接性、一致性、发表偏倚情况等多方面因素做出判定，结合专家讨论结果，得出中成药的推荐级别；对于一些缺乏充分循证证据的中成药通过专家共识讨论形成推荐意见。整体推荐原则遵循“循证为主，共识为辅，经验为鉴”。
1.6 形成专家共识并撰写共识初稿本共识以临床问题为导向，形成专家共识。参与投票的专家总计22人，每位专家在综合考虑每种中成药的作用机制、疗效指标、适宜人群、用法用量、注意事项，以及证据质量、利弊平衡的基础上进行推荐，推荐选项为强推荐、弱推荐、不推荐。推荐结束后，结合GRADE证据分级与专家推荐意见，最终推荐16种中成药用于糖尿病肾脏病的治疗，涉及6类中医证型，并在此基础上撰写共识初稿。
1.7 征求意见组织10名专家举行线下共识初稿审定会，专家组针对共识征求意见稿提出反馈意见，将反馈意见进行归纳汇总和研究处理，形成会议纪要，并根据反馈意见修改完善，形成中成药治疗糖尿病肾脏病临床应用专家共识评价稿。
1.8 同行评价采用病例调查分析方法，在专家指导组指导下，选取并组织不同地域7个医疗机构作为评价单位，对符合中成药治疗糖尿病肾脏疾病的病例观察：病例总数为312例，一致率为95.19%。本次同行评价，整体表示满意，临床诊疗措施基本按专家共识内容具体实施，医者对应用本专家共识进行临床推荐表示满意，未见明显不良反应，根据评价反馈意见，修改完善中成药治疗糖尿病肾脏病临床应用专家共识草案。
1.9 专家指导组审核将中成药治疗糖尿病肾脏病临床应用专家共识草案、编制说明、意见汇总处理表及有关材料提交相关专家指导组，组织线上审定会对共识进行审核，提出审核意见，并根据审核意见对共识进行进一步修改，形成中成药治疗糖尿病肾脏病临床应用专家共识最终稿。
2 诊断标准 2.1 西医诊断及分期标准参考《中国糖尿病肾脏病防治指南（2021年版）》[6]中DKD诊断标准，以及2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）发布的慢性肾脏病评估与管理临床实践指南中提出的病因-肾小球滤过率-白蛋白尿分期标准[7]。
2.2 中医证候诊断标准本病主要是因消渴病日久，脏腑功能失调，气血阴阳亏虚而发病。病位主要在肺脾肾三脏（尤以肾脏为主），涉及心肝胃。其病性为本虚标实，本虚以气阴虚为主，阴损及阳，阴阳两虚，肝脾肾不足；标实是瘀血、水湿、浊毒内停。临床辨证分型参考《糖尿病肾病中医防治指南（2011版）》[8]。
3 药品推荐意见目录药品推荐意见目录和证据来源文献见开放科学（资源服务）标识码（OSID）。
4 药品推荐具体意见 4.1 气阴两虚证 4.1.1 气阴两虚兼水湿证推荐药物：肾炎康复片。肾炎康复片由西洋参、人参、熟地黄、杜仲、山药、白花蛇舌草、黑豆、土茯苓、益母草、丹参、泽泻、白茅根、桔梗组成，具有益气养阴、健脾补肾、清解余毒功效，用于治疗气阴两虚兼水湿证所致的神疲乏力、腰膝酸软、面目四肢水肿、头晕耳鸣等症状。现代药理研究发现肾炎康复片可减少蛋白尿的排泄，并可抑制纤维连接蛋白（FN）及金属肽酶抑制因子1（TIMP-l）在肾间质中的表达，从而延缓肾间质纤维化进程，减轻肾组织的病理损害。
肾炎康复片可有效降低糖尿病肾脏病患者ACR、UAER和24 hUTP指标，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明肾炎康复片可有效降低临床患者ACR[MD：-88.43，95%CI（-99.58，-77.28），P < 0.000 01]；1篇RCT研究表明肾炎康复片可有效降低临床患者UAER[MD：-36.50，95%CI（-46.25，-26.75），P < 0.000 01]；4篇RCT研究表明可降低24 hUTP[MD：-0.49，95%CI（-0.66，-0.31），P < 0.000 01，I2=93%]。证据级别：C，推荐意见：强推荐。
用法用量：口服，每次5片，每日3次。注意事项：孕妇禁服；急性肾炎水肿不宜服用。
4.1.2 气阴两虚兼血瘀证推荐药物：渴络欣胶囊、糖脉康（颗粒、片）。 4.1.2.1 渴络欣胶囊渴络欣胶囊由黄芪、女贞子、水蛭、大黄、太子参、枸杞子6味中药组成，具有益气养阴、活血化瘀之功效，用于治疗气阴两虚兼血瘀证所致的咽干口燥、倦怠乏力、多食易饥、气短懒言、五心烦热、肢体疼痛、尿浑浊等症状。现代药理研究发现渴络欣胶囊具有双相调节胰岛素，降低血糖，减轻非酶糖基化，改善脂代谢，改善血流变等作用，并通过改善肾小球的高灌注高滤过状态，抑制肾小球系膜细胞增殖，促进基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的表达，加快细胞外基质（ECM）降解，减少细胞外基质积聚，保护肾小球滤过膜，从而延缓肾间质纤维化进程，降低尿蛋白。
渴络欣胶囊可有效降低糖尿病肾脏病患者ACR和24 hUTP指标，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明渴络欣胶囊能有效降低临床患者ACR[MD：-130.00，95%CI（-256.52，-3.48），P=0.04]；3篇RCT研究表明可降低24 hUTP[SMD：-0.63，95%CI（-0.88，-0.38），P < 0.000 01，I2=0%]。证据级别：D，推荐意见：强推荐。
用法用量：口服，每次4粒，每日3次；疗程8周。注意事项：慢性腹泻者慎用；本品在血糖、血压控制比较理想[空腹血糖在7.8 mmol/L以下，餐后2 h血糖在13.0 mmol/L以下；HbA1c＜8%；血压＜160/95 mm Hg（1 mm Hg≈0.133 kPa）]的状况下使用；对本品过敏或过敏体质者慎用；尚无数据支持本品可用于孕妇、哺乳期妇女，糖尿病酮症酸中毒及严重感染者。
4.1.2.2 糖脉康（颗粒、片）糖脉康（颗粒、片）由黄芪、生地黄、赤芍、丹参、牛膝、麦冬、葛根、桑叶、黄连、黄精、淫羊藿组成，具有养阴清热、活血化瘀、益气固肾的功效，用于治疗气阴两虚兼血瘀证所致的倦怠乏力、气短懒言、自汗、盗汗、五心烦热、口渴喜饮、胸中闷痛、肢体麻木或刺痛、便秘、舌质红少津、脉弦细或细数或沉涩等症状。现代药理研究发现糖脉康可通过改善微循环，降低血液黏稠度，改善血液流变学指标等作用减轻对肾脏的损伤。
糖脉康（颗粒、片）可有效降低糖尿病肾脏病患者ACR、UAER、24 hUTP和umAlb，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明糖脉康能有效降低临床患者ACR[MD：-25.70，95%CI（-40.79，-10.61），P < 0.000 08）；1篇RCT研究表明能有效降低临床患者UAER[MD：-27.40，95%CI（-39.63，-15.17），P < 0.000 1]；1篇RCT研究表明可降低24 hUTP[MD：-72.89，95%CI（-124.76，-21.02），P=0.006]；1篇RCT研究表明可降低umAlb[MD：-18.77，95%CI（-24.75，-12.79），P < 0.000 01]。证据级别：C，推荐意见：弱推荐。
用法用量：颗粒：口服，每次5 g，每日3次；片剂：口服，每次5片，每日3次。注意事项：孕妇慎服。
4.2 肾虚证 4.2.1 肾气亏虚证推荐药物：苁蓉益肾颗粒。苁蓉益肾颗粒由五味子、肉苁蓉、菟丝子、茯苓、车前子、巴戟天组成，具有补肾填精的功效，用于治疗肾气不足所致的腰膝疲软、记忆力减退、头晕耳鸣、四肢无力等症状。现代药理研究发现苁蓉益肾颗粒可通过调节一氧化氮/内皮素1（NO/ET-1）平衡、调节氧化应激反应等机制改善肾脏微循环，并通过抑制肾组织ECM代谢，改善肾小球硬化，从而改善肾组织损害。
苁蓉益肾颗粒可有效改善糖尿病肾脏病患者GFR指标，降低UAER指标，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明苁蓉益肾颗粒能有效升高临床患者GFR[MD：5.60，95%CI（3.42，7.88），P < 0.000 01]；1篇RCT研究表明苁蓉益肾颗粒能有效降低临床患者UAER[MD：-26.04，95%CI（-36.32，-15.76），P < 0.000 01]。证据级别：C，推荐意见：弱推荐。
用法用量：口服，每次2 g，每日2次。
4.2.2 肺肾两虚证推荐药物：百令胶囊、金水宝（胶囊、片）。
4.2.2.1 百令胶囊百令胶囊主要成分为发酵冬虫夏草菌粉（Cs-C-Q80），具有补肺肾、益精气的功效，用于治疗肺肾两虚证所致的腰背酸痛、面目虚浮、夜尿清长、咳嗽、气喘、咯血等症状。现代药理研究发现百令胶囊可通过下调血管内皮细胞生长因子（VEGF）表达，抑制肾小管上皮细胞凋亡，并可通过提高微囊蛋白-1（Caveolin-1）表达、抑制转化生长因子β1（TGF-β1）等方式调节免疫及抗炎，从而抑制肾小球基底膜增生，改善肾组织病理损害。
百令胶囊可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER和24 hUTP指标，未报道不良反应，临床安全性良好。13篇RCT研究表明百令胶囊可以有效降低临床患者UAER[MD：-1.85，95%CI（-2.48，-1.21），P < 0.000 01，I2=95%]；11篇RCT研究表明可降低患者24 hUTP[SMD：-1.11，95%CI（-1.51，-0.70），P < 0.000 01，I2=88%]。证据级别：D，推荐意见：强推荐。
用法用量：口服，每次2~6粒，每日3次；慢性肾功能不全者，每次4粒，每日3次，8周为1个疗程。注意事项：服药期间忌辛辣、生冷、油腻食物。
4.2.2.2 金水宝（胶囊、片）金水宝（胶囊、片）主要成分为发酵虫草菌粉（Cs-4），具有补益肺肾、秘精益气的功效，用于治疗肺肾两虚证所致的腰膝酸软、久咳虚喘、神疲乏力、不寐健忘、月事不调、阳痿早泄等症状。现代药理研究发现金水宝可能通过清除自由基，减少脂质过氧化物（LPO）等作用降低慢性炎症反应以及改善氧化应激水平，同时可以抑制血小板聚集、改善肾小球滤过膜通透性，抑制肾脏基质纤维化，从而改善微循环，减少尿蛋白的排泄。
金水宝（胶囊、片）可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER和24 hUTP指标，未报道不良反应，临床安全性良好。7篇RCT研究表明金水宝可有效降低临床患者UAER[MD：-40.83，95%CI（-79.70，-1.97），P=0.04，I2=97%]；7篇RCT研究表明可降低24 hUTP[SMD：-1.17，95%CI（-1.94，-0.39），P=0.003，I2=95%]。证据级别：C，推荐意见：强推荐。
用法用量：胶囊：口服，每次3粒，每日3次；慢性肾功能不全者，每次6粒，每日3次；片剂：口服，每次4片，每日3次；慢性肾功能不全者，每次8片，每日3次。注意事项：胃肠道不适患者建议饭后服用。
4.2.3 肝肾阴虚证推荐药物：六味地黄丸。六味地黄丸由熟地黄、山茱萸、牡丹皮、山药、茯苓、泽泻组成，具有滋补肝肾的功效，用于治疗肝肾阴虚证所致的头晕耳鸣、腰膝酸软、骨蒸潮热、盗汗遗精等症状。现代药理研究发现六味地黄丸可降低血同型半胱氨酸（Hcy）水平，减轻高渗透压对肾血管的损害，同时还可通过调节多元醇通路、改善足细胞损伤、抑制蛋白激酶C（PKC）活性、减轻炎症反应等作用延缓肾纤维化，减轻肾组织损害。
六味地黄丸可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER指标，未报道不良反应，临床安全性良好。2篇RCT研究表明六味地黄丸能有效降低临床患者UAER[MD：-44.35，95%CI（-59.94，-28.77），P < 0.000 01，I2=82%]。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：口服，每次8丸（浓缩丸），每日3次。注意事项：对本品所含成份过敏者禁用；服药期间忌辛辣、不易消化的食物及感冒药物；过敏体质者慎用。
4.2.4 脾肾阳虚证推荐药物：肾炎舒（胶囊、颗粒）。肾炎舒（胶囊、颗粒）由苍术、茯苓、白茅根、防己、生晒参、黄精、菟丝子、枸杞子、金银花、蒲公英组成，具有益肾健脾、利水消肿的功效，用于治疗脾肾阳虚证所致的水肿、腰痛、头晕、乏力等症状。现代药理研究发现肾炎舒具有抗氧化、清除自由基、抑制糖基化终产物形成，改善微循环、减少尿蛋白排泄的作用，并可通过抗炎、保护足细胞、保护近端肾小管等作用减轻肾组织损害。
肾炎舒（胶囊、颗粒）可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER和umAlb指标，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明肾炎舒能有效降低临床患者UAER[MD：-21.40，95%CI（-36.65，-6.15），P < 0.006]；2篇RCT研究表明可降低umAlb[MD：-4.70，95%CI（-6.54，-2.85），P < 0.000 01，I2=87%]。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：胶囊：口服，每次4粒，每日3次；颗粒：口服，每次5 g，每日3次。
4.3 湿热证推荐药物：黄葵胶囊、肾炎片、复方肾炎片。
4.3.1 黄葵胶囊黄葵胶囊主要成分为黄蜀葵花，具有清利湿热、解毒消肿的功效，用于治疗湿热证所致的水肿、腰痛、蛋白尿、血尿、舌苔黄腻等症状。现代药理研究发现黄葵胶囊可通过抗感染、抗血小板聚集、改善肾小球系膜增厚和机体高凝状态作用，从而减少尿蛋白，同时具有抗炎、减轻氧化应激反应、改善肾脏纤维化、保护肾小管上皮细胞等作用减轻肾组织损害。黄葵胶囊可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER、24 hUTP和umAlb指标。13个RCT研究表明黄葵胶囊可有效降低临床患者UAER[MD：-53.16，95%CI（-71.73，-34.58），P < 0.000 01，I2=99%]；14个RCT研究表明可降低患者24 hUTP[MD：-0.49，95%CI（-0.63，-0.34），P < 0.000 01，I2=97%]；2个RCT研究表明可降低umAlb[MD：-22.55，95%CI（-29.51，-15.59），P=0.002，I2=67%]。10篇RCT研究报告了安全性（1 341例），其中黄葵胶囊联合西医常规治疗组患者672例，不良反应发生率为4.17%，包括胃肠道反应23例，头晕头痛3例，干咳2例，西医常规治疗组669例，不良反应发生率3.59%，包括胃肠道反应13例，头晕头痛6例，干咳3例，肝功能异常、轻度疼痛各1例。各症状治疗组与对照组相比无统计学意义。证据级别：D，推荐意见：强推荐。
用法用量：口服，每次5粒，每日3次；8周为1个疗程。注意事项：孕妇忌服。
4.3.2 肾炎片肾炎片由一枝黄花、车前草、马鞭草、葫芦壳、白茅根、白前组成，具有清热解毒、利水消肿的功效，用于治疗湿热证所致的面足浮肿、疲倦、乏力、懒言、夜尿频多、口干多饮等症状。现代药理研究发现肾炎片通过抗氧化、消除自由基、纠正脂肪代谢等作用抑制肾组织高代谢状态、改善肾脏血液流变、改善肾脏微循环，从而减少蛋白尿的产生。
肾炎片可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER指标，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明肾炎片能有效降低临床患者UAER[MD：-14.20，95%CI（-17.35，-11.05），P < 0.000 01]。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：口服，每次6~8片，每日3次。
4.3.3 复方肾炎片复方肾炎片由丹参、黄芪、黄芩、茯苓、牵牛子、车前子、白茅根、芦根、黄精、半枝莲、蒲黄、益母草、菟丝子、茜草、山楂组成，具有活血化瘀、利尿消肿的功效，用于治疗湿热证所致的水肿、血尿、蛋白尿。现代药理研究发现复方肾炎片可抑制TGF-β1及结缔组织生长因子（CTGF）表达，从而降低系膜增殖程度，改善滤过膜结构，降低足突融合率，改善肾组织损伤。
复方肾炎片可有效降低糖尿病肾脏病患者ACR指标，未报道不良反应，临床安全性良好。1篇RCT研究表明复方肾炎片能有效降低临床患者ACR[MD：-29.01，95%CI（-52.30，-5.72），P=0.01]。证据级别：C，推荐意见：弱推荐。
用法用量：口服，每次3片，每日3次。注意事项：孕妇忌服。
4.4 血瘀证 4.4.1 气滞血瘀证推荐药物：复方丹参滴丸。复方丹参滴丸由丹参、三七、冰片组成，具有活血化瘀、理气止痛作用，用于治疗气滞血瘀证所致的痛处部位固定的疼痛、肢体麻木、面色晦暗或黧黑等症状。现代药理研究发现复方丹参滴丸可改善肾小球ECM沉积，减少超敏C反应蛋白（hs-CRP）、P选择素及TGF-β1 3种炎性因子释放，调节血脂、血管黏附因子，改善高凝高黏状态，从而改善肾组织损伤。
复方丹参滴丸可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER、24 hUTP和umAlb指标，未报道不良反应，临床安全性良好。7篇RCT研究表明复方丹参滴丸可有效降低临床患者UAER[MD：-9.96，95%CI（-14.68，-5.25），P < 0.001，I2=33%]；4篇RCT研究表明可降低24 hUTP[SMD：-0.74，95%CI（-1.10，-0.38），P < 0.000 1，I2=72%]；7篇RCT研究表明可降低umAlb[MD：65.13，95%CI（-98.59，-31.67），P < 0.000 1，I2=98%]。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：口服，每次10丸，每日3次；28 d为1个疗程。注意事项：对本品及所含成份过敏者禁用；孕妇慎用；脾胃虚寒者慎用。
4.4.2 气虚血瘀证推荐药物：通心络胶囊。通心络胶囊由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片组成，具有益气活血、通络止痛的功效，用于治疗气虚血瘀证所致的心悸自汗、气短乏力、舌质紫暗或有瘀斑、脉细涩或结代等症状。现代药理研究发现通心络胶囊可以通过减少p38蛋白的磷酸化，抑制TGF-β1的过度表达，从而抑制ECM沉积，抑制肾脏纤维化；同时可以降低患者血清胱抑素C（Cys C）、白介素（IL）-18、ET-1水平，提高血清NO水平，改善机体微炎症状态及保护血管内皮功能，从而减轻肾组织损害。
通心络胶囊可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER、24 hUTP和umAlb指标，未报道不良反应，临床安全性良好。5篇RCT研究表明通心络胶囊能有效降低临床患者UAER[MD：-26.51，95%CI（-32.30，-20.73），P < 0.000 01，I2=47%]；4篇RCT研究表明可降低24 hUTP[MD：-0.14，95%CI（-0.19，-0.08），P < 0.000 01，I2=68%]；2篇RCT研究表明可降低umAlb[MD：-1.03，95%CI（-1.24，-0.82），P < 0.000 01，I2=37%]。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：口服，每次2~4粒，每日3次。注意事项：出血性疾患、孕妇及妇女经期禁用；服药后胃部不适者宜改为饭后服用。
4.5 脾虚浊瘀证推荐药物：尿毒清颗粒、肾衰宁（片、胶囊、颗粒）。
4.5.1 尿毒清颗粒尿毒清颗粒由大黄、黄芪、桑白皮、苦参、白术、茯苓、白芍、制何首乌、丹参、车前草等组成，具有通腑降浊、健脾利湿、活血化瘀的功效，用于治疗脾虚浊瘀证所致的食少纳呆、恶心呕吐、肢体困重、脘腹胀满、口中黏腻等症状。现代药理研究发现尿毒清颗粒可以通过减轻肾小球内皮细胞功能障碍，减轻足细胞病理改变，达到改善肾脏纤维化、稳定肾功能的作用，又可通过抗血小板活化，减轻患者高凝状态，缓解由凝血异常所致的肾脏局部炎症反应，减轻肾脏组织损伤。
尿毒清颗粒可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER、24 hUTP和umAlb指标。5篇RCT研究表明尿毒清颗粒能有效降低临床患者UAER[MD：-32.98，95%CI（-42.65，-23.32），P < 0.000 01，I2=34%]；3篇RCT研究表明可降低24 hUTP[MD：-0.61，95%CI（-0.72，-0.50），P < 0.000 01，I2=0%]；2篇RCT研究表明可降低umAlb[MD：-44.80，95%CI（-61.55，-28.06），P < 0.000 01，I2=0%]。3篇RCT研究报告了安全性（236例），其中尿毒清颗粒联合西医常规治疗组119例，不良反应发生率16.81%，其中腹泻13例，过敏3例，恶心呕吐3例；西医常规治疗组117例，不良反应发生率10.26%，其中腹泻6例，过敏4例，恶心呕吐2例，各症状治疗组与对照组差异无统计学意义。证据级别：C，推荐意见：强推荐。
用法用量：温开水冲服，每日4次，6、12、18时各服1袋，22时服2袋，每日最大服用量8袋。注意事项：大便如成水状，需减量服用；忌与氧化淀粉等化学吸附剂合用。
4.5.2 肾衰宁（片、胶囊、颗粒）肾衰宁（片、胶囊、颗粒）由太子参、黄连、半夏（制）、陈皮、茯苓、大黄、丹参、牛膝、红花、甘草组成，具有益气健脾、活血化瘀、通腑泄浊的功效，用于治疗脾虚浊瘀证所致的的腰痛疲倦、面色萎黄、恶心呕吐、食欲不振、小便不利、大便黏滞等症状。现代药理研究发现肾衰宁能够下调肾小球核因子-κB（NF-κB）表达和上调过氧化物酶体增值物激活受体-γ（PPAR-γ）表达，抑制肾脏中的脂质堆积，通过调节Wnt/β-catenin信号通路，减轻足细胞损伤，延缓肾脏纤维化。
肾衰宁（片、胶囊、颗粒）可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER和umAlb指标，未报道不良反应，临床安全性良好。2篇RCT研究表明肾衰宁能有效降低临床患者UAER[MD：-45.92，95%CI（-74.52，-17.32），P=0.002，I2=91%]；3篇RCT研究表明能有效降低umAlb[MD：-31.78，95%CI（-40.85，-22.71），P < 0.000 01，I2=68%]。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：片剂及胶囊：口服，每次4~6片（粒），每日3~4次，45 d为1个疗程；颗粒：开水冲服，每次5 g，每日3~4次，45 d为1个疗程。注意事项：孕妇及有出血倾向者禁用；服药后大便次数超过4次者需减量服用；脾胃虚寒、服药前大便次数超过4次、高钾血症、哺乳期及月经期妇女慎用。
4.6 不限证型推荐药物：雷公藤多苷片。雷公藤多苷片主要成分为雷公藤多苷，具有祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络的功效，可直接辨病使用。相关药理研究发现雷公藤多苷片可能通过抑制肾小管上皮细胞炎症介质和细胞因子的产生、抑制系膜细胞及基质增生、保护肾小球内皮细胞等作用抑制免疫应答，延缓肾脏纤维化；还可通过纠正肾组织糖脂代谢紊乱、修复足细胞损伤等作用，保护肾功能，降低尿蛋白，减轻肾组织损伤。
雷公藤多苷片可有效降低糖尿病肾脏病患者UAER、24 hUTP指标，改善eGFR指标，但大剂量长期服用会增加不良反应的发生风险。16篇RCT研究表明可降低24 hUTP[SMD：-1.01，95%CI（-1.27，-0.75），P < 0.000 01，I2=76%]；6篇RCT研究表明雷公藤多苷片可有效降低临床患者UAER[MD：-1.51，95%CI（-2.14，-0.88），P < 0.000 01，I2=92%]。14篇RCT研究报告了安全性（817例），其中雷公藤多苷片联合西医常规治疗组467例，不良反应发生率5.57%，包括肝功能异常21例，胃肠道不适12例，白细胞减少5例，月经紊乱2例，头痛、血管炎、皮疹各1例，西医常规治疗组350例，不良反应发生率2.29%，包括胃肠道不适7例，干咳2例，肝功能异常、头痛、血管炎、皮疹各1例。肝功能异常与对照组相比具有统计学意义[RR：5.33，95%CI（1.86，15.26），P=0.002，I2=0]，其余各症状组间差异均无统计学意义。证据级别：D，推荐意见：弱推荐。
用法用量：说明书剂量推荐为口服，按体质量每1 kg每日l~1.5 mg，分3次饭后服用；本共识推荐根据个体化差异减量使用，维持起效的最小剂量。注意事项：儿童、育龄期有孕育要求者、孕妇和哺乳期妇女禁用；心、肝、肾功能不全者禁用；严重贫血、白细胞和血小板降低者禁用；胃、十二指肠溃疡活动期患者禁用；严重心律失常者禁用；有严重心血管病和老年患者慎用。
5 本共识的局限性和不足之处在本共识的制定过程中发现，中成药治疗糖尿病肾脏病的临床研究很多，但能够形成高质量医学证据的文献较少，其原因主要体现在临床研究设计不规范、方法学质量低等，尤其缺少中医药对于糖尿病肾脏病的临床硬终点事件（肌酐倍增、肾脏替代治疗和死亡）的长期、大样本随访观察，影响了中医药的临床疗效评价。部分临床研究缺少对不良反应的记录，影响了安全性评价，在药物使用禁忌和注意事项方面更多依靠专家共识。同时，由于传统中成药临床使用突出中医辨证（症）特点，药品说明书中往往淡化现代疾病的诊断需求，没有明确注明糖尿病肾脏病的适应症，在使用中也难免给医生带来不便。
本共识在制定过程中虽然考虑地域因素，但是参与共识的专家数量仍显不足，难免存在地域分布差异，可能对本共识的权威性带来影响。本共识会在未来根据实际应用中新出现的临床问题及循证证据予以修订，并将邀请全国更多的专家参与本工作，以期为广大医务工作者提供科学性和实用性更强的临床共识。
附：共识制定小组成员及起草单位
组长：王斌吴深涛
成员：（按参加单位拼音排序）
安徽中医药大学第一附属医院：方朝晖 舒仪琼
北京中医药大学东直门医院：王世东
长春中医药大学附属医院：米佳 于淼
河北省沧州中西医结合医院：张忠勇
河南省中医院：孙新宇
辽宁中医药大学附属医院：刘庆阳
南京中医药大学附属医院：余江毅 尚文斌
上海中医药大学附属曙光医院：陆灏
山西省中医院：闫冬雪
唐山市中医医院：张军
天津市第三中心医院：邸阜生
天津市第五中心医院：王肃
天津市南开区中医医院：刘仲栋
天津市中医药研究院附属医院：张智龙
天津医科大学公共卫生学院：崔壮
天津医科大学朱宪彝纪念医院：常宝成
天津中医药大学第二附属医院：王德惠
天津中医药大学第一附属医院：
王斌 吴深涛 章清华 杨波 王贤良 钟成梁 窦一田 高靖 王彬 马运涛 史翠娟 王英月 刘昉 庞湃
中国中医科学院广安门医院：倪青 李敏
本共识无利益冲突。
| [1] |
LI Y Z, TENG D, SHI X G, et al. Prevalence of diabetes recorded in mainland China using 2018 diagnostic criteria from the American Diabetes Association: national cross sectional study[J]. BMJ (Clinical Research Ed), 2020, 369: m997. |
| [2] |
ZHANG X X, KONG J, YUN K. Prevalence of diabetic nephropathy among patients with type 2 diabetes mellitus in China: a meta-analysis of observational studies[J]. Journal of Diabetes Research, 2020, 2020: 2315607. |
| [3] |
YANG C, WANG H B, ZHAO X J, et al. CKD in China: evolving spectrum and public health implications[J]. American Journal of Kidney Diseases, 2020, 76(2): 258-264. DOI:10.1053/j.ajkd.2019.05.032 |
| [4] |
余江毅, 倪青, 刘苏. 糖尿病肾病病证结合诊疗指南[J]. 中医杂志, 2022, 63(2): 190-197. YU J Y, NI Q, LIU S. Diabetic nephropathy and its clinical significance[J]. Journal of Traditional Chinese Medicine, 2022, 63(2): 190-197. |
| [5] |
苏国彬, 刘旭生, 翁俊雄, 等. 慢性肾脏病门诊口服中成药应用现状调查与分析[J]. 中国中西医结合杂志, 2011, 31(8): 1074-1079. SU G B, LIU X S, WENG J X, et al. A survey and analysis of Chinese patent medicine for outpatients with chronic kidney disease[J]. Chinese Journal of Integrated Traditional and Western Medicine, 2011, 31(8): 1074-1079. |
| [6] |
中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组. 中国糖尿病肾脏病防治指南(2021年版)[J]. 中华糖尿病杂志, 2021, 13(8): 762-784. Microvascular Complications Group of Diabetes Branch of Chinese Medical Association. Clinical guideline for the prevention and treatment of diabetic kidney disease in China (2021 edition)[J]. Chinese Journal of Diabetes Mellitus, 2021, 13(8): 762-784. DOI:10.3760/cma.j.cn115791-20210706-00369 |
| [7] |
ANDRASSY K M. Comments on'KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease'[J]. Kidney International, 2013, 84(3): 622-623. |
| [8] |
高彦彬, 刘铜华, 李平. 糖尿病肾病中医防治指南[J]. 中国中医药现代远程教育, 2011, 9(4): 151-153. GAO Y B, LIU T H, LI P. Treatment of diabetic nephropathy with traditional Chinese medicine[J]. Chinese Medicine Modern Distance Education of China, 2011, 9(4): 151-153. |
2. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300381, China