当前，糖尿病已成为全世界最严重和最常见的慢性疾病之一，易引起各种并发症，降低预期寿命，严重者危及生命^[1]。据统计，2021年全球20~79岁人群的糖尿病患病率约为10.5%（5.366亿人），预测到2045年将上升至12.2%（7.832亿人）^[2]。中国是糖尿病高发的国家之一，《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》显示近几十年，中国糖尿病患病率显著增加，2010年中国18岁及以上人群糖尿病患病率为9.7%，2013年升至10.4%，2017年升至11.2%，其中2型糖尿病（T2DM）占90%以上^[2-3]。

中医学将糖尿病归为“消渴病”范畴，以多饮、多尿、多食及消瘦、疲乏、尿甜等为主要特征。随着中国医疗水平的发展，中成药在治疗糖尿病的过程中发挥了越来越重要的作用。本研究对中成药治疗T2DM的临床随机对照试验（RCT）的基本情况和方法学质量进行全面总结与分析，旨在为临床研究的开展、政策及指南的制定提供循证证据与合理建议。

1 资料与方法 1.1 资料来源

本次研究基于中医药循证研究证据库系统（EVDS）旗下中成药临床证据数据库的收录数据，并补充检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Database）、中国生物医学文献数据库（CBM）等，检索时间为建库至2020年12月31日。中文检索词包括“中成药” “糖尿病” “随机” “临床”等。英文检索词包括“Chinese patent medicine” “Diabetes Mellitus” “DM”等。

1.2 纳入标准

研究类型为临床随机对照试验。研究对象为T2DM患者。干预vs对照措施设置：1）中成药 vs 其他干预（包括西药、常规治疗、中药、其他疗法）；2）中成药+其他干预vs其他干预。每组比较中“其他干预”需保持一致。评价指标不做限定。

1.3 排除标准

糖尿病合并其他疾病的研究；重复发表的研究；会议论文；学位论文；以中药汤剂或针刺、推拿、穴位敷贴等物理疗法为主要研究目的的研究。

1.4 文献筛选与资料提取

中医药临床证据数据库已收录的目标主题文献，由系统导出相关结构化数据并按所需条目进行人工梳理；补充检索的数据库文献由两位研究者独立阅读，按照预先制定的纳入、排除标准进行文献筛选，如遇分歧讨论解决。从研究对象、干预措施、对照措施、评价指标和研究类型（PICOS）5个方面，提取相关证据信息。参考《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》，根据已发布的相关行业标准进行评价指标归类。在文献计量学的基础上统计分析相关证据。

1.5 纳入文献质量评价

采用Cochrane推荐的风险偏倚评估工具（ROB）评估纳入文献的方法学质量，其内容包括：产生分配序列的方法、分配序列的保存、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚7个方面；从试验注册、伦理审批、知情同意、样本量估算等方面对试验方案进行观察。

2 结果 2.1 文献发表时间

本研究通过数据库检索和人工筛选得到中成药治疗糖尿病RCTs 423篇，排除其中1型糖尿病1篇，妊娠期糖尿病7篇，未分型38篇，最终纳入中成药治疗T2DM的RCTs共377篇。纳入文献中最早发表年限为1989年，发文量整体呈上升趋势。2007年以后，发文量较之前明显提升，其中2016和2018年发文量最多，分别为53篇和48篇。中成药治疗T2DM的RCTs研究历年发表情况见图 1。

2.2 样本量

经统计，中成药治疗2型糖尿病RCTs中样本量≤100例的研究共224篇，101~200例的研究127篇，201~300例的研究15篇；300例以上的研究仅11篇。样本量达200例以上的研究所涉及中成药包括消渴丸、参芪降糖颗粒、津力达颗粒等16种，其中消渴丸研究数量（8篇）最多。见表 1。

2.3 干预/对照措施

纳入文献共涉及79种中成药，其中口服药54种（68.35%），注射液25种（31.65%）。口服药中，消渴丸在已发表文献中应用次数最多（63篇），其次是六味地黄丸（49篇）、参芪降糖颗粒（44篇）、津力达颗粒（35篇）等；注射液中，参麦注射液（10篇）和黄芪注射液（10篇）在已发表文献中应用最多。见表 2。

干预/对照措施方面，“中成药+西药vs西药”共93篇，“中成药+西药+常规治疗vs西药+常规治疗”共85篇，“中成药+常规治疗vs常规治疗”55篇，分列前3位。见表 3。

中成药疗程方面，最短疗程为7 d，最长疗程为24个月。123篇RCTs（32.63%）疗程为0~30 d，194篇RCTs（51.46%）疗程为31~90 d，42篇RCTs（11.14%）疗程大于90 d，另有18篇RCTs（4.77%）未报告疗程。

2.4 结局指标 2.4.1 结局指标分类

科学、合理的临床研究评价指标可提升研究结果的价值和实用性。参照中华中医药学会已发布的《中医药临床试验核心指标集研制技术标准》^[4]，将纳入研究的评价指标按“7类核心指标域”分类并统计每项指标的应用数量，1种评价指标在1篇文献中使用，计为1次。统计结果显示理化检测类指标共应用2 058次（81.70%）、症状/体征类指标共应用252次（10.00%）、中医症状/证候类指标共应用147次（5.84%）、生活质量类指标共应用28次（1.11%）、远期预后类指标共应用24次（0.95%）、安全性事件类指标共应用9次（0.36%）、经济学评估类指标共应用1次（0.04%）。

2.4.2 计数指标

经统计，“临床症状疗效（有效率）”计数指标被应用193次（59.57%）；“中医单项证候疗效”计数指标被应用77次（23.77%）；“中医证候疗效”计数指标被应用14次（4.32%）。其他计数指标选择随意性较大，参考价值有限。计数指标分类及应用数量见表 4。

2.4.3 计量指标

在“7类核心指标域”划分中，理化检测类计量指标应用数量达2 044次，占总计量指标应用数量的93.12%；症状体征类计量指标共应用59次（2.69%）；中医症状/证候类计量指标共应用46次（2.10%）；生活质量类计量指标应用27次（1.23%）；远期预后类计量指标应用18次（0.82%）；经济学评估类计量只应用1次（0.05%）。

单项计量指标中，“空腹血糖值”计量指标应用最多（286次），占纳入文献数量的75.86%，其次是“餐后2 h血糖值”计量指标应用242次（64.19%），“糖化血红蛋白”计量指标应用209次（55.44%）。

2.5 方法学质量评价

根据Cochrane推荐的风险偏倚评估工具（ROB），从产生分配序列的方法、分配序列的保存、受试者盲法、结果评价盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚7个方面对文献的方法学质量进行评估。其中，“选择性报告结果”方面，由于有研究方案，且预报告结局指标均已报告；或没有研究方案，但所有期望的结局指标均已报告，97.61%的RCTs被评为低风险。在“受试者盲法”方面，由于未采用盲法，结果判断或测量受影响；或采用盲法，但可能被破坏，91.51%的RCTs被评为高风险。见图 2。

2.6 关键环节实施情况

从试验注册、伦理审批、知情同意、样本量估算等方面对试验关键环节实施情况进行分析。其中，仅2篇RCT报告了试验注册，占全部研究数量的0.53%；2篇RCTs报告了样本量估算（0.53%）；142篇报告了知情同意（37.67%）；61篇报告了伦理审批（16.18%）。

3 讨论

基于前文统计分析结果可见：1）文献筛选过程中有38篇文献未明确说明疾病分型，无法判断具体分型的真实疗效，降低了证据的利用率。2）研究发表时间和样本量方面，所纳入的中成药治疗2型糖尿病RCT最早发表于1989年，样本量为40例，此后T2DM的RCT研究呈逐年上升趋势，与近30年来中国糖尿病患病率显著增加有关^[3]，但大样本（样本量＞200例）随机对照试验数量仍较少。3）中成药种类方面，口服中成药多由经方转化而来，具有传承优势。其应用数量也远大于中药注射液，这与口服药获取方便，易于携带、保存有关，更适于糖尿病患者长期服用。另一方面，多数注射液研究不仅对中药注射液治疗T2DM的效果进行评估，同时对糖尿病并发症的预防作用进行观察^[5]，也具有较高临床价值。4）干预措施方面，中成药与西药联合的治疗方案被广泛应用，也有研究者在探索中成药与西药之间的替代作用，以及中成药之间的疗效比较。5）评价指标方面，中医症状/证候类指标应用比例较其他病种（中成药治疗流行性感冒、肺炎、脑梗死急性期等）高^[6-8]，可能与治疗糖尿病中成药多由经方化裁而来，可基于中医证候指标进行疗效评估有关^[9]，也表明中成药治疗T2DM的RCT设计方案对中医评价指标关注度较高，体现了中医理论体系对结果评价的影响。计量指标中，“空腹血糖值”为首要管控指标，采用率较高，其次是“餐后2 h血糖值”和“糖化血红蛋白”，指标选择较为集中，符合《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》《2018年美国糖尿病学会糖尿病诊疗标准》等相关指南或标准中对血糖管控的要求^{[3, 10]}，且在客观测量方式下，计量指标呈现结果更加直观，临床偏倚风险较小，便于研究的总结和讨论。6）临床证据质量评价方面，仍有4.77%的RCTs未明确报告中成药疗程；试验注册、伦理审批、知情同意、样本量估算4个关键环节依旧存在缺陷；产生分配序列的保存、受试者盲法的高风险偏倚较突出。

针对目前中成药治疗T2DM缺乏大样本、高质量RCT的现状，应采取措施提高临床试验设计、实施、报告的水平，在试验设计方面邀请方法学专家提供专业技术指导，基于循证中医药学理论，提升方案设计质量^[11]。遵守试验注册、伦理审批等关键环节要求^[12]，参考临床试验报告规范（CONSORT）声明进行研究报告^[13]，进一步提升临床研究证据的可靠性，以发挥经典方转化口服中成药在糖尿病辨证论治方面的优势，推动中成药在T2DM的防治中发挥积极作用。